淺談藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗證

白建宏 石華章

【摘 要】目的：藥品生產(chǎn)過程中，設(shè)備中可殘留部分物質(zhì)，若不及時清潔，會造成藥品間的污染與相互污染，故每一次更換藥品生產(chǎn)或每一次生產(chǎn)后必須對生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。本文先介紹了設(shè)備清潔驗證的具體要求，再分析藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗證流程，最后闡述了總有機(jī)碳分析對藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證的作用。

【關(guān)鍵詞】藥品生產(chǎn)設(shè)備;清潔;驗證

【中圖分類號】R954.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1002-8714（2020）02-0-01

1 藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證的要求

藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證是對清潔工作有效性的驗證，其工作內(nèi)容包括根據(jù)實際情況選擇合理的清潔方法，制定有效的清潔規(guī)程與清潔驗證方案，包括驗證意義、驗證操作人員、獲取樣品方式、確定藥品殘留物、驗證試驗方式等[1]。

1.1依據(jù)實際情況選擇清潔方法

①設(shè)備清潔方式需通過驗證：藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證是一種驗證藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔度的方式，指通過科學(xué)手段采集設(shè)備清潔數(shù)據(jù)，驗證設(shè)備是否達(dá)到規(guī)定的清潔程度[2]。為防止藥品間的污染與相互污染，清潔藥品生產(chǎn)設(shè)備的方法需要經(jīng)過驗證，使設(shè)備中微生物及其代謝產(chǎn)物水平將至理想狀態(tài)，確保其對藥品的療效構(gòu)成、質(zhì)量和安全不會造成影響。②結(jié)合使用多種清潔方式：有些藥品生產(chǎn)企業(yè)為了方便，對所有設(shè)備都使用同一種清潔方式。但是在生產(chǎn)中，設(shè)備的不同部位一般需要采用不同的方式清潔。另外，根據(jù)殘留物取樣的性質(zhì)、檢查方式及回收情況的限制，也應(yīng)采取不同的清潔方式[3]。③嚴(yán)格根據(jù)設(shè)備使用說明書清潔：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照設(shè)備的操作守則實施清潔。

1.2制定清潔操作規(guī)程

相關(guān)國家機(jī)構(gòu)應(yīng)管控制藥工藝的每個環(huán)節(jié)，要求各藥品生產(chǎn)企業(yè)對不同的設(shè)備、工藝流程制定內(nèi)部清潔程序，在通過上級部門審核后，嚴(yán)格根據(jù)規(guī)程執(zhí)行。在規(guī)程中一般需要詳盡列出采用不同的方法、設(shè)備及清潔劑，同時還應(yīng)列出清潔物品的名稱和調(diào)配方法，使用前應(yīng)檢查設(shè)備。每次清潔采用了哪些清潔劑及對應(yīng)的方法，根據(jù)具體需求，還可設(shè)置出從生產(chǎn)結(jié)束到清潔前設(shè)備允許的時間間隔等。

2 清潔驗證分析

2.1驗證前提條件

藥品生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔驗證，目的是證明根據(jù)清潔規(guī)程對設(shè)備清潔后，部分微生物、殘留物達(dá)到清潔標(biāo)準(zhǔn)，參照滅菌規(guī)程進(jìn)行滅菌后達(dá)到滅菌要求。在以下情況發(fā)生時需進(jìn)行驗證：出現(xiàn)變更時（如突發(fā)事件導(dǎo)致設(shè)備污染、生產(chǎn)工藝改變較大、設(shè)備大修或變更、清潔劑或清潔規(guī)程變更）、生產(chǎn)頻率很低的產(chǎn)品;生產(chǎn)試制樣品;投產(chǎn)新產(chǎn)品需驗證[4]。藥品生產(chǎn)設(shè)備最少要實施連續(xù)三次的驗證，并使用已經(jīng)驗證的分析方法;對清潔后的擦拭法進(jìn)行取樣需實施去除率驗證。

2.2驗證內(nèi)容

①滅菌和清潔規(guī)程評估：通過驗證檢驗滅菌、清潔規(guī)程是否符合滅菌與清潔設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)。滅菌、清潔規(guī)程的完整性考察：清潔工作除主要設(shè)備外，輔助設(shè)備是否被清潔;對清洗的參數(shù)與程序是否有明確規(guī)定;對滅菌的參數(shù)與程序是否有明確規(guī)定;是否對設(shè)備清潔規(guī)定了有效的干燥方法;對設(shè)備使用結(jié)束后至開始清洗的時間是否有明確規(guī)定;對設(shè)備清洗、滅菌前的有效時間是否有明確規(guī)定;對設(shè)備清洗與滅菌的周期時間是否有明確規(guī)定;對設(shè)備清洗、滅菌后的安全儲存條件是否有明確規(guī)定[5]。②設(shè)備評估：根據(jù)生產(chǎn)藥品所涉及的生產(chǎn)工藝確定其所需生產(chǎn)設(shè)備，并通過產(chǎn)品與設(shè)備的接觸情況對設(shè)備進(jìn)行分類，包括僅與一項產(chǎn)品直接接觸的專用設(shè)備、不與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備、與多項產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備三種類型，以此對設(shè)備的清潔驗證項目進(jìn)行確定。

3 總有機(jī)碳分析對藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證的作用

有機(jī)碳分析是一種常用的分析方法，適應(yīng)于藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗證，目前，藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗證常用方法包括紫外可見光光度法、高效液相色譜法與總有機(jī)碳法等，均可有效保證生產(chǎn)設(shè)備不殘留生產(chǎn)藥品[6]。其中，總有機(jī)碳分析可檢出設(shè)備在制作藥物后殘留的化學(xué)制劑、原藥偶記、微生物等物質(zhì)，相對于其他檢測方法其優(yōu)勢較多。總有機(jī)碳分析優(yōu)點包括以下及方面：檢測時間較短，僅需4-6min即可完成檢驗;檢測范圍廣泛;校準(zhǔn)周期較長，約1年左右，相對于其他檢測方法無需經(jīng)常校準(zhǔn)。

總有機(jī)碳檢測原理為從進(jìn)樣口置入樣品至儀器中，通過分流器將其分為兩等份，其中一個通過延遲線圈進(jìn)入到二氧化碳傳感器中，檢測其總有機(jī)碳濃度，另一個通過鍍覆的重鉻酸鹽，將螺旋式石英玻璃管和紫外線照射下的水中有機(jī)物催化為二氧化碳，并將進(jìn)入電導(dǎo)率傳感器，對總碳質(zhì)量濃度進(jìn)行檢測。以擦拭法為總方法，結(jié)合總有機(jī)碳分析儀對需要進(jìn)行清潔驗證的樣品進(jìn)行檢測，可取得良好的驗證結(jié)果，且該驗證法的準(zhǔn)確度、精密度、線性及材料穩(wěn)定性等均與規(guī)定相符合，且其快捷、簡便優(yōu)勢突出，可有效應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗證工作中。

4 小結(jié)

清潔度是在藥品生產(chǎn)過程中保證其質(zhì)量的基礎(chǔ)，包括生產(chǎn)設(shè)備的清潔、生產(chǎn)環(huán)境的清潔、生產(chǎn)工藝用水的清潔等。由于藥品生產(chǎn)設(shè)備直接接觸所生產(chǎn)的藥品，其清潔度要求更高。生產(chǎn)設(shè)備的清潔工作即應(yīng)用一種清潔方法清除生產(chǎn)設(shè)備上殘留的物質(zhì)，使生產(chǎn)設(shè)備清潔度達(dá)到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。而藥品清潔驗證則可通過驗證清潔工作的有效與科學(xué)與否，保證生產(chǎn)設(shè)備及藥品的清潔度，同時，企業(yè)生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)質(zhì)量藥品的前提與保障是具有合理、有效的設(shè)備清潔驗證方法，有效保證藥品的質(zhì)量與衛(wèi)生要求，設(shè)備的清潔驗證也是制藥企業(yè)節(jié)約生產(chǎn)資源與降低生產(chǎn)成本的最有效方式。因此，我國制藥企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔度的認(rèn)識，加強(qiáng)對藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔與清潔驗證工作。

參考文獻(xiàn)

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