阿帕替尼治療晚期肺癌對患者血清腫瘤標志物的影響研究

荊冠軍,趙一鑒

陜西省商洛市中心醫(yī)院(商洛 726000)

肺癌在我國的發(fā)病率及病死率逐年上升，嚴重威脅人類的健康，隨著胃鏡檢查的不斷普及，早期肺癌的確診患者不斷增多，但其7/10的肺癌患者首次診斷后確診時已至晚期，失去了手術(shù)的最佳時機，5年內(nèi)肺癌患者的生存率依然很低[1]。 目前，治療晚期肺癌的主要方式有化療、放療、分子靶向治療及免疫治療等，但多數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)放療化療對晚期肺癌患者的治療效果不顯著，且多數(shù)患者的耐受性較差，免疫治療因患者經(jīng)濟有限限制了其臨床應(yīng)用[2]。為克服上述現(xiàn)狀，許多學(xué)者致力于分子靶向藥物的研究，因分子靶向藥物的療效顯著，副作用較小，價格適中，在臨床治療實踐中得到普遍的推廣及應(yīng)用。治療肺癌晚期的常見藥物主要有吉非替尼、厄洛替尼等，此藥物僅適用于肺癌晚期患者表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)的基因突變[3]。而以血管生成的靶點藥物主要有貝伐單抗、內(nèi)皮抑素、阿帕替尼等。隨著臨床治療的不斷推廣及應(yīng)用，阿帕替尼作用于其他實體腫瘤的臨床治療研究，根據(jù)肺癌患者的機體狀況和腫瘤病理情況，選擇相應(yīng)的治療方法?；熓悄壳白畛Ｒ姷闹委熗砥诎┌Y的手段，治療晚期肺癌的化療藥物種類較多，主要有鉑類藥、紫杉醇、多西他賽等化療藥物，病情可得到暫時的控制，但在6個月后病情可再次發(fā)生并加重[4]，有違背臨床治療的效果。目前，阿帕替尼作為我國首個上市的抗腫瘤靶向藥物，在治療晚期胃癌、腺癌的療效顯著[5]。阿帕替尼不依附于傳統(tǒng)藥物，作為一種新型的腫瘤靶向藥物應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療中，并取得了顯著的療效。本研究收集于陜西省商洛市中心醫(yī)院肺癌晚期的患者，通過口服阿帕替尼治療，觀察其對晚期肺癌患者癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron specific enolase,NSE)、鱗狀細胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen,SCC)、細胞角蛋白19片段(Cytokeratin 19 fragment,CyFRA21-1)血清指標，為臨床治療晚期肺癌提供科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 患者的臨床資料均收集于2015年3月至2018年12月陜西省商洛市中心醫(yī)院82例晚期肺癌患者，患者均經(jīng)病理學(xué)診斷。病例納入標準：①≥18周歲；②符合原發(fā)性肺癌診斷標準[6]；③各患者知情本研究并簽署知情同意；④≥12個月存活期；⑤患者均能進行正常的交流和讀寫能力，自愿參與臨床研究。排除標準：①無法耐受治療副反應(yīng)的患者；②肝、腎等重要器官有疾病者；③不能正常交流的患者；④采用其他藥物化療過的患者；⑤拒絕接受治療的患者。男67例，女15例，年齡47～81歲，中位年齡56歲，選取健康的同期體檢者80例，男性59例，女性21例，年齡40～78歲，中位年齡54歲，患有肺部良性疾病的患者75例，男性56例，女性19例，年齡37～81歲，中位年齡42歲。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 研究方法

2.1 血清相關(guān)指標的檢測[7]：患者在住院治療前，空腹抽取患者靜脈血5 ml于無菌的EP管中,3000 r/min離心 5 min，取血清于無菌的EP管中，置于-20 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?。血清中CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的檢測采用相對應(yīng)的試劑盒(試劑盒均購于深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司)，測定其值采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(Roche Elecsys 2010)，低速離心機(Microfuge 20R)，恒溫振蕩器(BWY-111B)，加樣器(AK29-Xantus-440H/150)。各測定指標正常值的波動范圍見表1。

表1 肺癌血清標志物正常值的波動范圍

2.2 阿帕替尼療效的評估:餐后半小時口服阿帕替尼，1次/d，750 mg/(次·d)，28 d為一個治療周期，共4個療程,每次化療結(jié)束后進行血清腫瘤標志物的檢測。治療效果的評價，在阿帕替尼治療晚期肺癌期間，每6周通過CT或MRI復(fù)查1次，治療4 個月后比較肺癌患者血清標志物CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的變化。阿帕替尼治療效果的評定標準，依據(jù)WHO 制定的RECIST標準評定[8]，即為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD),對于接受阿帕替尼治療的患者，分別于阿帕替尼治療28 d后檢測血清腫瘤標志物的值。ORR(客觀緩解率)=(CR+ PR)/總例數(shù)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+ SD)/總例數(shù)×100%;無進展生存期(PFS)=阿帕替尼開始治療至病灶轉(zhuǎn)移或死亡的原因;敏感度=肺癌患者的腫瘤標志物陽性例數(shù)/肺癌患者總例;特異度=良性肺疾病患者的腫瘤標志物陰性例數(shù)/良性肺疾病患者總例數(shù)。

結(jié) 果

1 各組血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1值的比較 與肺癌組相比，良性肺疾病組、健康組血清的CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1較低，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；肺癌組、良性肺疾病組的血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1值較健康組均有升高，與肺癌組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與良性肺疾病組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1值的比較

2 阿帕替尼對晚期肺癌患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的影響 與健康組相比，肺癌組的CEA、CA125、NSE、SCC 和CYFRA21-1血清腫瘤標志物均有上升，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與肺癌組相比，在治療1個月后的CEA，治療2個月后的CEA、CA125，治療3個月后的CEA、CA125、SCC、CyFRA21-1及治療4個月后的CEA、 CA125、 NSE、 SCC 和CYFRA21-1均降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與健康組相比，在治療1、2個月后的CEA、 CA125、 NSE、SCC 、CYFRA21-1，3個月后的CEA、 CA125、 NSE、SCC，4個月后的CEA、 CA125、 SCC均降低，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 阿帕替尼對晚期肺癌患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的影響

3 患者血清中CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1陽性率的比較 5種血清腫瘤標志物聯(lián)合后，敏感度顯著高于單一檢測的腫瘤標志物，見表4。

表4 阿帕替尼治療后血清標志物陽性率的比較

4 阿帕替尼治療后的療效評估 82例肺癌晚期患者中 14例達到PR，部分緩解率為17.07%；38例達到PD，進展率為43.34%；30例達到SD,穩(wěn)定率為36.58%；0例達到CR，ORR(客觀緩解率)為17.07%；DCR(疾病控制率)為53.66%，總生存時間(OS)超過6個月。

討 論

肺癌是嚴重威脅人類健康與生存的惡性腫瘤之一，我國肺癌的病發(fā)率逐年遞增，高達至3/10[9]，其致死率位居我國首位。肺部腫瘤的病因復(fù)雜，其早期的臨床癥狀及體貌特征特異性較低，確診后的多數(shù)患者已錯失最佳的手術(shù)治療時間，造成了治療該病的困難。晚期肺癌的自然生存期在16周左右，目前臨床治療晚期肺癌的手段主要是化療，可有效的緩解病情，提高生活質(zhì)量及生存時間。目前，晚期肺癌的化療主要依靠于分子靶向藥物的治療，因其具有特異性，副作用較小，患者容易接受，療效顯著。腫瘤治療有全身轉(zhuǎn)至局部，均能抑制腫瘤細胞的生長，進而抑制血管內(nèi)皮生長因子的生長。而阿帕替尼是國內(nèi)首個自主研發(fā)的抑制腫瘤細胞多靶點的小分子靶向化療藥物，目前在全球范圍內(nèi)推廣并應(yīng)用于晚期肺癌的治療，其以血管內(nèi)皮生長因子受體為通路作用于病灶部位，抑制腫瘤細胞血管內(nèi)皮生長因子的生成，降低了腫瘤細胞血管生成的速度與數(shù)量，服用阿帕替尼后降低了血管內(nèi)皮生長因子與其受體的結(jié)合，使得下游通路中的酪氨酸激酶活性增加，下游通路失活[10]。阿帕替尼是抑制腫瘤細胞生長的靶向藥物，主要是通過抑制腫瘤細胞血液的供應(yīng)，致腫瘤細胞缺少營養(yǎng)物質(zhì)而凋亡[11]。本研究結(jié)果證實了阿帕替尼治療癌癥的療效，阿帕替尼在治療前，需要患者的機體及精神狀況良好，其藥后能延長患者預(yù)期的壽命、提高了客觀緩解率、疾病控制率及臨床療效。

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，肺癌發(fā)病率和病死率不斷的升高，主要是由于吸煙、環(huán)境污染、既往慢性肺病、遺傳等因素。肺癌血清學(xué)標志物CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的檢測、觀察療效和檢測復(fù)發(fā)都具有一定的臨床應(yīng)用價值，但其單項的指標檢測對肺癌的診斷及治療靈敏度均不顯著[12]。肺癌血清標志物與肺癌組織的分型密切相關(guān)，肺癌組織分型不同，標志物也不同，腫瘤各標記指標采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測并分析了健康人和肺癌晚期患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的聯(lián)合檢測，以此評價阿帕替尼對晚期肺癌患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1值的表達情況及臨床意義。研究結(jié)果表明，阿帕替尼能有效的降低肺癌晚期患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的值，因阿帕替尼具有高度的選擇性，競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管的生成[13]。阿帕替尼經(jīng)腸道吸收后，聚集于腫瘤細胞的血管內(nèi)，特異性的結(jié)合VEGFR-2酪氨酸激酶的ATP，抑制VEGF與VEGFR-2的結(jié)合，激活下游信號的相關(guān)分子，進而抑制腫瘤細胞血管內(nèi)皮細胞的增值、轉(zhuǎn)移及腫瘤細胞新血管的形成[14]。隨著治療時間的延長，肺癌患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的值降低越顯著，但其值在治療1個月、2個月、3個月、4個月后均高于健康組。這可能與肺癌患者機體的免疫、生活環(huán)境、個體的體質(zhì)量差異、藥物吸收度等因素有關(guān)。具體因素的相關(guān)性有待進一步研究。

肺癌血清的腫瘤標志物(CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1)檢測在其臨床診斷、分型中為重要的參考指標，但標志物的檢測具有一定的局限性，主要存在于其合理的應(yīng)用及正確的評估。CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1均是臨床中應(yīng)用較多的腫瘤標志物，但其中各腫瘤標志物的診斷價值及特定的腫瘤標志物仍不確定。

CEA作為抗原可引起患者機體內(nèi)的免疫反應(yīng)，正常人的血清中微量存在。臨床中常用于大腸癌、乳腺癌及肺癌的監(jiān)測、病情發(fā)展及療效判斷，其特異性及靈敏性均不強，在腫瘤患者體內(nèi)的血清值也會相應(yīng)的升高，是鑒定腫瘤良性惡性的重要指標之一，在多數(shù)腫瘤的診斷和療效上僅有輔助價值，而與大腸癌的相關(guān)性密切，腸癌晚期，CEA患者體內(nèi)血清值較高[15]。與本研究結(jié)果相似，本研究中，晚期肺癌患者的CEA值高于健康組、良性肺疾病組。

CA125糖類抗原是人體最常見的一類激素，常用于卵巢癌診斷的標志物之一，且與胰腺癌、肺癌、胃癌等腫瘤中有一定的陽性率，陽性率分別為50%、44%、47%，正常的血清值范圍為0～35 kU/L。本研究中，肺癌組的CA125陽性率為13%、血清值為74.08 kU/L，血清值高于健康組，這與王媛等[7]研究結(jié)果相似。阿帕替尼治療后，血清值隨治療時間降低，這表明，阿帕替尼能顯著降低肺癌患者CA125的值。

NSE是非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、胰腺內(nèi)分泌瘤等腫瘤的血清標志物，具有重要的臨床應(yīng)用價值，一方面用于診斷，另一方面常用于監(jiān)測腫瘤患者的病情、療效及復(fù)發(fā)[16]。但單一的NSE并不能真正的應(yīng)用于小細胞肺癌的診斷，研究[17]表明，腫瘤患者血清中NSE活性水同小細胞肺癌的活性相關(guān)，與本研究結(jié)果相似，多數(shù)患者在經(jīng)過阿帕替尼靶向藥物治療后，肺部組織縮小的瘤塊患者，其血清中的NSE顯著降低。但有學(xué)者研究表明，患者經(jīng)治療后，病情得到控制并穩(wěn)定的患者，血清中NSE值在正常的波動范圍內(nèi)。NSE活性在治療后無顯著降低的患者，表明病情控制不理想。

SCC最初用于宮頸癌、外陰癌診斷的標志物之一，研究者后續(xù)發(fā)現(xiàn)在食管癌、肺癌等中異常高度表達，具有良好特異性的鱗癌標志物，根據(jù)鱗狀細胞相關(guān)抗原的增高，有助于腫瘤分型、鑒定、判斷療效及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，特異性較強的一個腫瘤標志物。本研究結(jié)果，阿帕替尼治療后，肺癌患者體內(nèi)的SCC值降低，但未恢復(fù)至正常值水平，說明患者體內(nèi)可能有腫瘤殘存。

CYFRA21-1值的升高與肺部疾病有一定的關(guān)聯(lián)，其特異性不強。但其在鱗狀上皮癌的靈敏度及特異性均較強，CYFRA21-1是臨床檢測肺癌的首選標志物之一，對肺癌診斷、療效及預(yù)后判斷均具有重要的意義。研究結(jié)果表明在治療4個月后，肺癌患者體內(nèi)的CYFRA21-1值降低，已恢復(fù)至正常值的水平范圍，表明阿帕替尼對晚期肺癌的療效較好。

本研究結(jié)果表明，患者體內(nèi)血清中CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的值各有側(cè)重，聯(lián)合檢測可互補不足，且聯(lián)合檢測的敏感度顯著高于單一檢測的敏感度，這與王玲等[18]研究者的研究結(jié)果相似。均提高了在肺癌診斷、輔助治療中的應(yīng)用價值，對病情的判斷及療效均有一定的幫助。