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    頂空氣相色譜法測(cè)定唑來(lái)膦酸中5種殘留溶劑

    2023-07-10 23:10:26陳默于明徐萬(wàn)魁
    品牌與標(biāo)準(zhǔn)化 2023年1期
    關(guān)鍵詞:唑來(lái)膦酸氣相色譜法異丙醇

    陳默 于明 徐萬(wàn)魁

    【摘要】目的:建立頂空氣相色譜法測(cè)定唑來(lái)膦酸中殘留溶劑甲醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯和氯苯的含量。方法:以含正丙醇的50%吡啶溶液為溶劑;正丙醇為內(nèi)標(biāo);采用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱;起始溫度40℃,維持8分鐘,以每分鐘10℃的速率升溫至200℃,維持5分鐘;進(jìn)樣口溫度200℃;檢測(cè)器溫度250℃;載氣為氦氣;頂空瓶平衡溫度90℃,平衡時(shí)間20分鐘。結(jié)果:在該色譜條件下5種待測(cè)溶劑分離度良好,在所考察的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9999);各溶劑的回收率在92.3%~109.2%之間,RSD%(n=9)小于2.4%;重復(fù)性良好,RSD%(n=6)小于2.0%;方法耐用性良好。結(jié)論:該方法簡(jiǎn)便、靈敏、準(zhǔn)確,適用于本品殘留溶劑的測(cè)定。

    【關(guān)鍵詞】氣相色譜法;唑來(lái)膦酸;甲醇;丙酮;異丙醇;乙酸乙酯;氯苯

    【DOI編碼】10.3969/j.issn.1674-4977.2023.01.032

    Determination of Five Organic Solvent Residuesin Zoledronic Acid by Headspace Gas Chromatography

    CHEN Mo,YU Ming,XU Wan-kui*

    (Liaoning Institute for Drug Control,Shenyang 110036,China)

    Abstract:Objective:To establish a headspace gas chromatography method for the determination of residual solvents such as methanol,acetone,isopropanol,ethyl acetate and chlorobenzene in zoledronic acid. Methods:Sample was dissolved in 50% pyridine solution with n-propanol,usingn-propanolastheinternalstandard. Capillarycolumnpackedwith6%cyanopropylphenyl-94% dimethylpolysiloxanewas used.The initial column temperature was kept at 40℃for 8 min with an increase rate of 10℃·min-1to 200℃and sustained for 5 min. The injector port temperature was 200℃and the FID temperature was 250℃. The carrier gas was Helium. The Vials was incubated at 90℃for 20 min. Results Thedetected solvents were separated completely. There was a good linear relationship within the investigated concentration range(r=0.9999).The mean recoverieswere 92.3%~109.2%,with RSD%(n=9)being no more than 2.4%. The method has good precision and robustness. Conclusion:The method is simple,sensitive and accurate,which can be used for the determination of residual solvents in zoledronic acid.

    Key words:headspace gas chromatography;zoledronic acid;methanol;acetone;isopropanol;ethyl acetate;chlorobenzene

    唑來(lái)膦酸是咪唑雜環(huán)雙膦酸鹽,屬于第三代雙膦酸鹽類(lèi)藥物,可抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)下的骨質(zhì)代謝和吸收[1],常見(jiàn)劑型為注射劑,臨床上用于治療惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛和惡性腫瘤引起的高鈣血癥,也可治療骨質(zhì)疏松癥。有機(jī)溶劑在藥物合成反應(yīng)中必不可少,在工藝過(guò)程中不能完全去除的有機(jī)溶劑超過(guò)一定安全值會(huì)給人體帶來(lái)危害。

    《中國(guó)藥典》殘留溶劑測(cè)定法[2]中將藥品中常見(jiàn)殘留溶劑分為三類(lèi),針對(duì)每一類(lèi)有不同的限度要求。唑來(lái)膦酸合成中普遍使用氯苯,由于各企業(yè)合成工藝不同,使用的其他有機(jī)溶劑略有不同。本文采用頂空氣相色譜法測(cè)定唑來(lái)膦酸中甲醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯和氯苯的殘留量。

    1儀器與試藥

    1.1儀器

    島津GC-2010Plus型氣相色譜儀,AOC-5000 AUTO INJECTOR,氫火焰離子化檢測(cè)器(FID)。METTLER XP 205型電子分析天平。

    1.2試藥

    甲醇(天津康科德科技有限公司,批號(hào)210401,純度≥99.90%),丙酮(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào)20200608,純度≥99.5%),異丙醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào)20190722,純度≥99.7%),乙酸乙酯(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào)20181107,純度≥99.5%),氯苯(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào)T20110429,純度≥98.5%)。唑來(lái)膦酸樣品(E企業(yè),批號(hào)7ZOP419008、7ZOP419009、7ZOP419010)。吡啶(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào)20160617,分析純),正丙醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào)14100209,分析純),實(shí)驗(yàn)用水為娃哈哈純凈水。

    2方法與結(jié)果

    2.1色譜條件

    色譜柱為DB-624(30 m×0.53 mm,3μm);起始溫度為40℃,維持8分鐘,以每分鐘10℃的速率升溫至200℃,維持5分鐘;進(jìn)樣口溫度為200℃;檢測(cè)器溫度為250℃;載氣為氦氣,流速:4 mL/分鐘;分流比5∶1;頂空瓶平衡溫度為90℃,平衡時(shí)間為20分鐘。

    2.2溶液的制備

    2.2.1內(nèi)標(biāo)溶液的制備

    取正丙醇適量,用50%吡啶溶液稀釋制成每1 mL中約含1 mg的溶液。

    2.2.2供試品溶液的制備

    取本品約0.2 g,精密稱(chēng)定,置10 mL頂空瓶中,精密加入內(nèi)標(biāo)溶液2 mL使溶解,密封。

    2.2.3對(duì)照品溶液的制備

    精密稱(chēng)取甲醇0.3198 g、丙酮0.5063 g、異丙醇0.4803 g、乙酸乙酯0.5185 g、氯苯0.04012 g,置20 mL量瓶,用內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品貯備液Ⅰ,精密量取對(duì)照品貯備液Ⅰ1 mL置50 mL量瓶中,用內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品貯備液Ⅱ,精密量取2 mL,置10 mL頂空瓶中,密封。

    2.3方法學(xué)考察

    2.3.1專(zhuān)屬性試驗(yàn)

    精密量取內(nèi)標(biāo)溶液2 mL,置10 mL頂空瓶中,密封,作為空白內(nèi)標(biāo)溶液;精密量取50%吡啶溶液2 mL,置10 mL頂空瓶中,密封。照“2.1”項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn),記錄色譜圖。可見(jiàn),內(nèi)標(biāo)溶液對(duì)甲醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯和氯苯的檢測(cè)無(wú)干擾,50%吡啶溶液對(duì)正丙醇(內(nèi)標(biāo))色譜峰無(wú)干擾;丙酮峰與異丙醇峰的分離度、氯苯峰與相鄰色譜峰的分離度分別為2.28、1.69,均滿足能分離度要求(分離度不小于1.5)。見(jiàn)圖1。

    2.3.2線性關(guān)系考察

    精密量取“2.2.3”中對(duì)照品貯備液Ⅰ0.5 mL、1 mL和2 mL,分別置50mL量瓶中,用內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度,搖勻,作為線性溶液④⑤⑥。

    精密量取線性溶液⑤0.25 mL、0.5 mL和5 mL,分別置50 mL量瓶中,用內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度,搖勻,作為線性溶液①②③。

    精密量取各線性溶液2 mL,分別置10 mL頂空瓶中,密封,照“2.1”項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn)。

    以對(duì)照品溶液中各待測(cè)溶劑濃度為橫坐標(biāo),待測(cè)溶劑與內(nèi)標(biāo)溶劑峰面積的比值為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,各待測(cè)溶劑的線性范圍、線性方程和相關(guān)系數(shù)見(jiàn)表1。

    2.3.3檢測(cè)限和定量限

    精密量取線性溶液①2.5 mL、5 mL、6.5 mL和12.5 mL,分別置50 mL量瓶中,用內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度,搖勻,分別作為丙酮和乙酸乙酯檢測(cè)限溶液(a),甲醇、異丙醇和氯苯檢測(cè)限溶液(b),丙酮和乙酸乙酯定量限溶液(c),甲醇、異丙醇和氯苯定量限溶液(d)。

    精密量取上述溶液各2 mL,分別置10 mL頂空瓶中,密封,搖勻。

    照“2.1”項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn),記錄色譜圖,當(dāng)S/N=2~3和S/N=10時(shí),分別計(jì)算檢測(cè)限和定量限,結(jié)果見(jiàn)表1。

    2.3.4精密度試驗(yàn)

    2.3.4.1系統(tǒng)精密度

    精密量取“2.2.3”中對(duì)照品貯備液Ⅱ2 mL,置10 mL頂空瓶中,密封,同法制備6份。

    照“2.1”項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn)。甲醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯和氯苯峰面積與正丙醇峰面積比值的RSD%分別為1.10%、1.48%、0.93%、1.42%和1.79%。

    2.3.4.2重復(fù)性試驗(yàn)

    樣品約0.2 g,精密稱(chēng)定,置10 mL頂空瓶中,共6份,分別精密加入“2.3.2”中對(duì)照品貯備液Ⅱ2 mL,使溶解,密封,作為加標(biāo)供試品溶液。

    對(duì)照品溶液見(jiàn)“2.3.4.1”。照“2.1”項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn)。6份加標(biāo)供試品溶液中甲醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯和氯苯峰面積與正丙醇峰面積比值的RSD%分別1.53%、1.25%、1.22%、1.34%、2.03%,含量的RSD%分別為1.31%、1.04%、1.16%、1.19%、1.27%。

    2.3.5準(zhǔn)確度試驗(yàn)

    精密量取“2.2.3”中對(duì)照品貯備液Ⅰ0.5 mL、1 mL和1.2 mL,分別置50 mL量瓶中,用內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度,搖勻,作為50%、100%、120%三個(gè)濃度水平混合對(duì)照品貯備液。取樣品約0.2 g,精密稱(chēng)定,置10 mL頂空瓶中,共9份,分別精密加入三個(gè)濃度的混合對(duì)照品貯備液2 mL,使溶解,密封,各3份,作為供試品溶液。

    精密量取“2.2.3”中對(duì)照品貯備液Ⅱ2 mL,置10 mL頂空瓶中,密封,作為對(duì)照品溶液。照“2.1”項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn),分別測(cè)定供試品溶液中待測(cè)溶劑含量,將測(cè)得量與樣品中含量的差值與加入量比較,計(jì)算回收率。

    結(jié)果,甲醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯和氯苯的回收率平均值分別為98.01%、108.18%、104.54%、109.25%和92.26%,RSD%(n=9)分別為1.89%、2.20%、2.36%、2.04%和1.67%。

    2.3.6穩(wěn)定性試驗(yàn)

    50%吡啶溶液對(duì)唑來(lái)膦酸樣品具有較好的溶解性,由于待測(cè)殘留溶劑中有乙酸乙酯,而50%吡啶具有弱堿性,對(duì)乙酸乙酯有水解作用。

    取對(duì)照品溶液2份,分別于0時(shí)和17時(shí),照“2.1”項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn)。0時(shí)和17時(shí)色譜圖中f乙醇/f乙酸乙酯(%)的相對(duì)平均偏差為2.84%,結(jié)果表明17小時(shí)內(nèi)對(duì)照品溶液穩(wěn)定性良好。乙酸乙酯的水解反應(yīng)主要發(fā)生在頂空氣-液平衡過(guò)程中,溫度高水解反應(yīng)加快,但所用溶劑對(duì)乙酸乙酯的水解作用較弱,可忽略不計(jì)。

    2.3.7色譜條件耐用性考察

    本方法以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷(或極性相近)為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱,更換不同品牌或內(nèi)徑的色譜柱,并相應(yīng)改變升溫速率和柱流速進(jìn)行測(cè)定。

    ①TG-624(30 m×0.53 mm,3μm),升溫速率6℃·min-1,其他色譜條件不變:丙酮峰與異丙醇峰、氯苯峰與相鄰色譜峰的分離度分別為1.86和1.67;

    ②DB-624UI(30 m×0.32 mm,1.8μm),流速2.30 mL·min-1,其他色譜條件不變:丙酮峰與異丙醇峰、氯苯峰與相鄰色譜峰的分離度分別為1.89和2.82。

    2.4樣品測(cè)定

    取三批唑來(lái)膦酸原料藥,照“2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液和對(duì)照品溶液,照“2.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定。7ZOP419008批樣品和7ZOP419009批樣品中未檢出甲醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯和氯苯,7ZOP419010批樣品中未檢出丙酮、乙酸乙酯和氯苯,檢出甲醇和異丙醇,按內(nèi)標(biāo)法以峰面積比值計(jì)算,甲醇和異丙醇含量均為0.00046%,其中異丙醇?xì)埩袅啃∮诙肯蕖?h3> 3討論

    采用頂空氣相色譜法測(cè)定殘留溶劑時(shí),首先應(yīng)選擇合適的溶劑溶解樣品。唑來(lái)膦酸在水中微溶,在二甲基亞砜和N,N-二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑中幾乎不溶。林生文[3]用0.1 mol/ L氫氧化鈉溶液為溶劑,姚曦等[4]用1 mol/L氫氧化鈉溶液為溶劑。本文測(cè)定的殘留溶劑中有乙酸乙酯,因在頂空加熱條件下乙酸乙酯可被堿水解生成乙醇,故不宜選擇氫氧化鈉溶液溶解樣品。2 mL 50%吡啶溶液對(duì)0.2 g唑來(lái)膦酸具有較好的溶解性,其弱堿性對(duì)乙酸乙酯的水解作用可忽略不計(jì)。

    以50%吡啶溶液為溶劑溶解唑來(lái)膦酸樣品,采用外標(biāo)法測(cè)定5種殘留溶劑時(shí),由于存在基質(zhì)效應(yīng),丙酮和乙酸乙酯的回收率接近120%。以正丙醇為內(nèi)標(biāo),采用內(nèi)標(biāo)法測(cè)定,甲醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯和氯苯的回收率在90.0%~110.0%之間,RSD(n=9)小于5.0%,滿足了頂空氣相色譜法測(cè)定殘留溶劑的方法學(xué)要求。

    4結(jié)論

    本文建立了頂空氣相色譜法測(cè)定唑來(lái)膦酸中甲醇、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯和氯苯等5種殘留溶劑的方法,方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明該方法靈敏、準(zhǔn)確、可靠。

    【參考文獻(xiàn)】

    [1]劉瑤,劉治軍,傅得興.新一代二膦酸鹽類(lèi)藥物唑來(lái)膦酸的藥理與臨床[J].中國(guó)新藥雜質(zhì),2004,13(11):1058-1060.

    [2]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(四部)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2020.

    [3]林生文.頂空氣相色譜法測(cè)定唑來(lái)膦酸氯苯的殘留量[J].西北藥學(xué)雜質(zhì),2013,28(4):369-432.

    [4]姚曦,李偉玲.頂空氣相色譜法測(cè)定唑來(lái)膦酸的7種殘留溶劑[J].廣東藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2018,34(4):430-432.

    【作者簡(jiǎn)介】

    陳默,男,1984年出生,主管藥師,學(xué)士,主要研究方向?yàn)榛瘜W(xué)藥品質(zhì)量分析。

    于明,女,1970年出生,主任藥師,博士,主要研究方向?yàn)榛瘜W(xué)藥品質(zhì)量分析。

    通訊作者:徐萬(wàn)魁,男,1975年出生,主任藥師,碩士,主要研究方向?yàn)樗幤焚|(zhì)量控制技術(shù)研究。聯(lián)系電話:024-31266300,郵箱地址:xuwank@163.com。

    (本稿審讀:龐燕軍)

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