老年廣泛期小細(xì)胞肺癌EP/EC方案化療的療效與安全性分析

高峰 劉徳軍 張憲偉 張博然

1中共中央辦公廳警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處（北京110000）；2中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心老年科（北京100853）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占肺癌的20%，其中小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）最常見(jiàn)，約為14%［1］。僅有2%～5%的小細(xì)胞肺癌患者適合手術(shù)治療［2］，因此化療仍是絕大多數(shù)SCLC 患者的首選治療方法［3］。盡管數(shù)據(jù)顯示初治肺癌患者的平均年齡高達(dá)70 歲，但是多數(shù)臨床研究并不能納入70 歲以上的老年患者［4］。足葉乙甙聯(lián)合順鉑（EP）或卡鉑（EC）方案仍是目前最常采用的一線(xiàn)治療方案。為評(píng)價(jià)兩個(gè)方案在老年患者尤其是70 歲以上老年患者應(yīng)用的療效和安全性，開(kāi)展了此項(xiàng)回顧性研究，期望有助于我國(guó)老年SCLC 患者的治療。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)檢索并收集2016年6月至2017年12月在我院診治的SCLC 患者的資料，符合下列條件者納入病例分析：（1）病理學(xué)證實(shí)的SCLC；（2）通過(guò)全身檢查評(píng)估證實(shí)為廣泛期腫瘤；（3）年齡大于或等于65 歲；（4）根據(jù)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，體能狀態(tài)≤2 分；（5）一線(xiàn)化療，且為EP 或EC 方案化療者；（6）化療周期數(shù)最少2 個(gè)周期，最多6 個(gè)周期，直到疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性；（7）骨髓及肝腎功能正常。（8）病歷資料和隨訪資料比較完整，能滿(mǎn)足研究目標(biāo)的評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn)：不滿(mǎn)足上述任何一條納入標(biāo)準(zhǔn)者，下列情況的患者也被排除在外：嚴(yán)重的心血管疾病、嚴(yán)重的肺部疾病、代謝性疾病、嚴(yán)重的活動(dòng)性感染、精神系統(tǒng)異常。逐一收集符合上述條件病例的基本信息，包括年齡、性別、體能、分期等。

1.2 化療方案EP 方案組：依托泊苷100 mg/m2d1?3，順鉑75 mg/m2d1?2 每3 周1 次。EC 方案組：依托泊苷100 mg/m2d1?3，卡鉑AUC 5?6 d1 每3 周1 次

1.3 主要觀察指標(biāo)

1.3.1 療效按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，包括EP和EC方案的有效率及至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）。CR 為完全緩解，PR 為部分緩解，SD 為疾病穩(wěn)定；客觀有效率（ORR）=CR+PR；疾病控制率（DCF）=CR+PR+SD；TTP 定義為從納入觀察到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.3.2 不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0 版評(píng)估毒性［5］，主要收集兩種不同化療方案治療期間出現(xiàn)的3～4 度副作用并加以比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和分析。計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較時(shí)采用t檢驗(yàn)。等級(jí)資料用百分率表示，用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P< 0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入分析的患者資料共有116例符合入組條件的患者納入了研究，其中男86 例，占74.14%，女30 例，占25.86%，男女比例為2.87∶1。年齡最高85 歲，最低65 歲，平均72.45 歲；116 例患者中，EP方案化療者為47 例，EC 方案69 例，兩組患者的性別和體能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但EP 方案組的平均年齡明顯低于EC 方案組，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基本資料比較Tab.1 Comparison of the basic characteristics of the two groups

2.2 兩組患者的療效比較至少2 周期化療后的療效評(píng)價(jià)顯示：EP 組與EC 組在療效上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，EP 方案的客觀有效率為51%，EC 方案為47%，兩組的疾病控制率分別為86%和82%。EP 和EC 組的平均TTP 為6.1月和5.8月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組患者的療效比較Tab.2 Comparison of the efficacy of the two groups

2.3 治療相關(guān)性毒性反應(yīng)兩組患者最常見(jiàn)的Ⅲ?Ⅳ度化療相關(guān)副作用為粒細(xì)胞減低、肝功能損傷、血小板減低和貧血，兩組的發(fā)生率無(wú)顯著差異，見(jiàn)表3。

表3 治療相關(guān)性毒性反應(yīng)Tab.3 Treatment?related adverse events 例（%）

3 討論

近年，雖然SCLC的發(fā)生率有所下降，但女性的發(fā)病率逐漸上升，美國(guó)大樣本流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告的男女發(fā)病率之比約為1∶1［6］。本研究納入116 例老年患者，男女比例接近3∶1，盡管本研究嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選患者，不同于流行病學(xué)調(diào)查，且樣本量也比較小，但也提示我們：我國(guó)的SCLC 仍以男性為主，這一判斷有待后續(xù)流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)。

在被調(diào)查的116 份病例中，EC 方案化療者占60%，EP 方案則占40%，說(shuō)明目前我院老年SCLC的化療中EC 方案更為常用。EP 方案化療的患者平均年齡僅為68 歲，而EC 方案則年長(zhǎng)6 歲，為74歲，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者的體能、性別構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明在這兩個(gè)化療方案的選擇上，患者的年齡是臨床醫(yī)生考慮的重要因素之一。

早在上世紀(jì)90年代，OKAMOTO［7］和MATSUI［8］就開(kāi)展了老年SCLC 患者EC 方案化療的臨床研究，因?yàn)榭ㄣK一般按照曲線(xiàn)下面積計(jì)算劑量，所以他們認(rèn)為對(duì)老年患者來(lái)說(shuō)，卡鉑比順鉑更安全、潛在腎毒性更小。近年，HATFIELD LA 等［9］開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)老年SCLC 患者的回顧性研究，他們從美國(guó)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)選取67 歲以上、廣泛期SCLC 患者進(jìn)行生存分析，發(fā)現(xiàn)一線(xiàn)EP 方案和EC 方案的生存期分別為35.7 周和35.9 周，6 個(gè)月時(shí)的生存率分別為35%和34%，但EC 組的住院次數(shù)、急診次數(shù)均低于EP 組。本回顧性研究不同于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的是，本研究實(shí)用臨床數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集和分析，因此在療效和副作用的評(píng)價(jià)上更有優(yōu)勢(shì)，但生存隨訪不足，所以借鑒HATFIELD LA 的研究結(jié)果，并主要對(duì)老年患者的EC 和EP 方案化療進(jìn)行了療效和毒性評(píng)估。

數(shù)據(jù)分析表明，老年患者EP 和EC 方案化療都有較高的有效率。ZATLOUKAL 等［10］開(kāi)展一項(xiàng)三期臨床研究，比較了不同年齡患者EP 和IP 方案化療的療效，其中EP 的有效率和平均TTP 分別為46.6%和6.2 個(gè)月，而調(diào)查的相關(guān)結(jié)果則為51%和5.9月，說(shuō)明老年患者與其他患者的療效近似。在SOCINSKI 等［11］開(kāi)展的研究中，EC 方案一線(xiàn)化療的有效率為52%，平均TTP 為5.4 個(gè)月，與本研究的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)也比較接近，但遺憾的是上述兩項(xiàng)研究都不針對(duì)老年患者。

在治療相關(guān)毒性的調(diào)查中，未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。兩組的主要毒性均為骨髓抑制，以粒細(xì)胞減少最常見(jiàn)，EP 方案Ⅲ?Ⅳ度粒細(xì)胞減少的比例為23%，而EC 組高達(dá)32%，其次為血小板減低，EC組的發(fā)生率比EP 組高一倍，分別為8%和4%，但并無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究分析，EC 組患者的平均年齡顯著高于EP 組，這是EC 組患者血液學(xué)毒性較高的原因之一。另外，已有一項(xiàng)系統(tǒng)分析證實(shí)EC 方案的血液學(xué)毒性高于EP，但腎毒性低。這項(xiàng)研究顯示：EC 方案的血小板減低、中性粒細(xì)胞減少均顯著高于EP組，而EP組的腎毒性顯著高于EC 組［12］。在胃腸道反應(yīng)方面，美國(guó)NCCN 止吐指南一直將含順鉑的化療方案列為高致吐風(fēng)險(xiǎn)，而卡鉑則為中致吐風(fēng)險(xiǎn)［13］。因?yàn)榛仡櫺匝芯?，本研究并未?duì)胃腸道反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但筆者認(rèn)為：老年患者化療期間的最佳支持治療尤為重要，特別是化療相關(guān)惡心嘔吐的防治，這直接關(guān)系到患者對(duì)化療的耐受性和依從性；其次，及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制并給予積極治療也很重要，這是避免感染、出血等相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的前提［14］。本研究發(fā)現(xiàn)EP 組的腎損傷發(fā)生率為2%，顯著低于文獻(xiàn)報(bào)告［12］，分析原因可能是樣本量比較小且隨訪時(shí)間較短，但也提示老年不是含順鉑方案化療的禁忌。兩組患者的肝損傷均超過(guò)10%，需引起重視，近年的相關(guān)研究數(shù)據(jù)特別匱乏，需要進(jìn)一步完善。

從總體上看，本回顧性研究發(fā)現(xiàn)我院老年廣泛期SCLC 患者采用EC 方案聯(lián)合化療的人數(shù)顯著多于EP 方案化療者，年齡是選擇方案的重要因素之一；兩方案在療效上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有效率均比較高，為50%左右，疾病控制率均大于80%，平均TTP 接近6 個(gè)月；血液學(xué)毒性是最常見(jiàn)的化療相關(guān)性毒性，EC 方案比EP 方案骨髓抑制稍重，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；腎毒性的發(fā)生率并不高，EP方案為2%，而EC 方案更低；兩組患者的肝損傷發(fā)生率超過(guò)10%，需要引起臨床醫(yī)生的重視。