去甲腎上腺素聯(lián)合復合輔酶對膿毒癥患者病情程度、氧化應(yīng)激狀態(tài)、免疫功能及炎癥因子的影響

盛博 陳煒 趙磊 馬迎民 臧學峰 甄潔

1首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院ICU（北京100038）；2 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸科（北京100020）

膿毒癥是由創(chuàng)傷、燒傷、休克以及嚴重感染所導致的一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，病情發(fā)展迅速，致死率較高，是危重癥患者死亡的主要原因［1］。目前臨床上主要通過抗休克、抗感染、糾正水電解質(zhì)紊亂及營養(yǎng)呼吸支持等常規(guī)方法進行治療，但臨床療效仍不理想［2-3］。為了改善膿毒癥患者的診治效果及預(yù)后，一直在探索有效治療方法及能特異性反映炎癥特征和敏感性的生物標志物［4-5］。去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）是臨床上常用的一種血管活性藥物，廣泛用于治療膿毒癥休克低血壓，復合輔酶作為一種人體所需多種輔酶與生物活性物質(zhì)的復合物，能夠緩解心肌能量代謝障礙，保護心肌細胞［6-7］。然而，NE 聯(lián)合復合輔酶治療膿毒癥患者的相關(guān)報道較少。因此，本研究選取我院收治的膿毒癥患者114 例為研究對象，從患者病情、氧化應(yīng)激狀態(tài)、免疫功能及炎癥因子方面來探討NE 聯(lián)合復合輔酶治療膿毒癥的臨床療效，以期為床膿毒癥的治療提供有效措施和策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2019年6月我院收治的膿毒癥患者114 例為研究對象。納入標準：符合2016年美國重癥醫(yī)學會和歐洲重癥醫(yī)學會聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥3.0 和感染性休克診斷標準［8］；臨床資料完整；入組前1 個月內(nèi)未使用NE、復合輔酶等藥物。排除標準：妊娠期、哺乳期者；原發(fā)性免疫功能障礙者；入組前接受免疫抑制治療者；惡性腫瘤、精神疾病及意識障礙患者。將114 例膿毒癥患者分為對照組、NE 組、NE 聯(lián)合復合輔酶組，每組各38 例，3 組患者的性別、年齡、病程和感染部位等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 3 組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients in the three groups ±s

表1 3 組患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients in the three groups ±s

組別對照組（n=38）NE 組（n=38）NE 聯(lián)合復合輔酶組（n=38）F/χ2值P 值性別（例）男22 21 18 0.917 0.632女腹腔其他16 17 20年齡（歲）53.68±11.16 52.11±10.38 52.08±10.06 0.281 0.755病程（d）1.95±0.58 1.99±0.56 2.01±0.58 0.124 0.884感染部位（例）肺部15 15 12 0.913 0.989泌尿系統(tǒng)10 10 11 8 7 8 5 6 7

1.2 治療方法對照組患者均參照《2012 國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》并根據(jù)菌株鑒定及藥敏試驗結(jié)果使用抗生素（主要包括替加環(huán)素、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、頭孢菌素抗生素等）進行規(guī)范抗感染治療，采用靜脈注射生理鹽水進行液體復蘇等基礎(chǔ)治療。NE 組患者在空白對照組的基礎(chǔ)上采用微量泵經(jīng)中心靜脈泵入NE維持血壓平衡，初始劑量為0.5 μg/（kg·min），后根據(jù)患者血壓情況調(diào)整藥物劑量，輸注速度控制在0.1～0.5 mmHg，使患者平均動脈壓維持在70.0～85.0 mmHg。NE 聯(lián)合復合輔酶組患者在NE 組的基礎(chǔ)上聯(lián)合復合輔酶進行治療，將0.2 mg 復合輔酶溶于100 mL 5%葡萄糖注射液中進行靜脈泵注，每天1 次，治療7 d。

1.3 觀察指標比較3 組患者治療前及治療后3、7 d 的SOFA、APACHEⅡ評分、心肌損傷標志物（LDH、cTnI、BNP）、氧化應(yīng)激指標（SOD、GSH?Px、LHP、AOPP）、炎癥因子（CRP、IL?6、IL?8、TNF?α）、EF 及免疫功能指標（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值）水平。

1.4 統(tǒng)計學方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行處理分析。計量資料以（±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，進行χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者治療前后SOFA、APACHEⅡ評分比較3 組患者治療后3、7 d 的SOFA 評分、APACHEⅡ評分均顯著降低，且NE 聯(lián)合復合輔酶組降低程度顯著優(yōu)于NE 組和對照組，NE 組降低程度顯著優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P< 0.05），見表2。

表2 3 組患者治療前后SOFA、APACHEⅡ評分比較Tab.2 Comparison of SOFA score and APACHEⅡscore before and after treatment in 3 groups ±s

表2 3 組患者治療前后SOFA、APACHEⅡ評分比較Tab.2 Comparison of SOFA score and APACHEⅡscore before and after treatment in 3 groups ±s

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05；與NE 組相比，cP<0.05

指標SOFA 評分（分）APACHEⅡ評分（分）時間治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d對照組（n=38）11.29±1.58 9.64±1.42a 7.46±1.29a 20.14±3.97 18.25±3.62a 16.14±3.31a NE 組（n=38）11.16±1.47 8.83±1.39ab 6.81±1.26ab 20.68±4.03 16.38±3.47ab 13.79±3.18ab NE 聯(lián)合復合輔酶組（n=38）11.71±1.69 7.23±1.28abc 6.09±1.31abc 19.27±3.56 14.06±3.28abc 10.05±2.79abc F 值0.817 5.771 3.593 0.916 3.995 6.349 P 值0.634<0.001 0.007 0.410<0.001<0.001

2.2 3 組患者治療前后心肌損傷標志物及心功能指標水平比較3 組患者治療后3、7 d 的LDH、cT?nI、BNP 水平均顯著降低，EF 水平較治療前顯著升高，且NE 聯(lián)合復合輔酶組改善程度顯著優(yōu)于NE組和對照組，NE 組改善程度顯著優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

表3 3 組患者治療前后心肌損傷標志物及心功能指標水平比較Tab.3 Comparison of myocardial injury markers and cardiac function indexes before and after treatment in 3 groups ±s

表3 3 組患者治療前后心肌損傷標志物及心功能指標水平比較Tab.3 Comparison of myocardial injury markers and cardiac function indexes before and after treatment in 3 groups ±s

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05；與NE 組相比，cP<0.05

指標LDH（U/L）cTnI（ng/mL）BNP（pg/mL）EF（%）時間治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d對照組（n=38）551.07±66.26 498.14±62.33a 427.36±58.14a 0.78±0.19 0.69±0.17a 0.64±0.13a 647.28±74.23 574.17±68.31a 508.43±59.89a 38.73±2.54 42.06±2.71a 44.93±3.08a NE 組（n=38）548.39±64.77 465.18±60.37ab 385.63±55.48ab 0.73±0.19 0.61±0.17ab 0.57±0.12ab 653.47±80.39 518.16±73.46ab 448.32±63.77ab 39.04±2.31 44.17±2.93ab 47.78±3.14ab NE 聯(lián)合復合輔酶組（n=38）550.28±67.24 392.65±58.46abc 264.46±43.39abc 0.71±0.22 0.52±0.18abc 0.42±0.11abc 641.28±77.56 453.28±69.83abc 346.71±58.63abc 38.76±2.45 47.26±3.02abc 51.85±3.38abc F 值0.125 4.587 11.605 0.531 1.841 6.489 0.673 4.294 10.231 0.314 5.529 11.994 P 值0.901<0.001<0.001 0.723 0.014<0.001 0.503<0.001<0.001 0.861<0.001<0.001

2.3 3 組患者治療前后炎癥因子水平比較3 組患者治療后3、7 d 的IL?6、IL?8、CRP、TNF?α水平均顯著降低，且NE 聯(lián)合復合輔酶組降低程度顯著優(yōu)于NE 組和對照組，NE 組降低程度顯著優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P< 0.05），見表4。

表4 3 組患者治療前后炎癥因子水平比較Tab.4 Comparison of levels of inflammatory factors before and after treatment in 3 groups ±s

表4 3 組患者治療前后炎癥因子水平比較Tab.4 Comparison of levels of inflammatory factors before and after treatment in 3 groups ±s

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05；與NE 組相比，cP<0.05

指標IL?6（pg/mL）IL?8（pg/mL）CRP（mg/L）TNF?α（pg/mL）時間治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d對照組（n=38）86.19±9.14 71.14±7.68a 62.23±7.09a 34.81±3.52 28.53±2.91a 24.06±2.57a 146.09±29.12 128.33±24.08a 102.61±19.46a 117.76±31.17 103.21±27.66a 90.23±19.36a NE 組（n=38）86.55±8.63 64.39±7.23ab 56.46±6.97ab 33.25±3.17 24.86±2.78ab 20.73±2.45ab 145.67±27.39 113.27±25.31ab 87.76±20.47ab 114.65±32.69 90.28±23.47ab 76.41±18.39ab NE 聯(lián)合復合輔酶組（n=38）87.46±9.08 59.71±8.11abc 48.77±7.32abc 34.49±3.44 21.43±2.66abc 17.46±2.37abc 143.18±28.43 98.47±24.84abc 56.35±21.19abc 116.08±33.17 78.59±21.38abc 59.36±17.72abc F 值0.448 5.945 4.690 1.634 6.495 8.173 0.389 3.564 9.572 0.189 2.261 4.116 P 值0.656<0.001<0.001 0.106<0.001<0.001 0.699 0.002<0.001 0.850 0.021<0.001

2.4 3 組患者治療前后氧化應(yīng)激指標水平比較3 組患者治療后3 d、7 d 的LHP、AOPP 水平均顯著降低，SOD、GSH?Px 水平較治療前顯著升高，且NE聯(lián)合復合輔酶組改善程度顯著優(yōu)于NE 組和對照組，NE 組改善程度顯著優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表5。

2.5 3 組患者治療前后免疫功能指標水平比較3 組患者治療后3、7 d 的CD8+水平均顯著降低，CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高，且NE 聯(lián)合復合輔酶組改善程度顯著優(yōu)于NE 組和對照組，NE 組改善程度顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表6。

表5 3 組患者治療前后氧化應(yīng)激指標水平比較Tab.5 Comparison of levels of oxidative stress factors before and after treatment in 3 groups ±s

表5 3 組患者治療前后氧化應(yīng)激指標水平比較Tab.5 Comparison of levels of oxidative stress factors before and after treatment in 3 groups ±s

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05；與NE 組相比，cP<0.05

指標SOD（U/mL）GSH?Px（mg/L）LHP（μmol/L）AOPP（μmol/L）時間治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d對照組（n=38）178.63±13.09 160.37±12.46a 149.18±11.73a 44.26±6.03 51.08±6.71 58.84±7.02 28.47±3.18 26.03±2.97a 23.96±2.88a 105.16±19.28 93.39±18.42a 80.62±15.51a NE 組（n=38）179.26±11.37 148.32±12.44ab 131.83±10.28ab 44.17±5.89 57.63±6.18*68.87±7.26*29.04±3.27 23.67±3.08ab 20.16±2.84ab 103.39±18.47 84.15±16.33ab 71.29±14.43ab NE 聯(lián)合復合輔酶組（n=38）177.81±12.43 133.26±10.39abc 122.49±9.47abc 43.29±5.74 69.32±6.77*79.36±7.44*28.17±3.36 19.38±2.97abc 16.43±2.25abc 106.44±20.19 75.08±17.13abc 63.42±15.16abc F 值0.531 6.728 5.119 0.709 8.861 7.221 1.144 7.181 8.346 0.687 3.136 3.031 P 值0.597<0.001<0.001 0.613<0.001<0.001 0.256<0.001<0.001 0.494 0.017<0.001

表6 3 組患者治療前后免疫功能指標水平比較Tab.6 Comparison of levels of immune function factors before and after treatment in 3 groups ±s

表6 3 組患者治療前后免疫功能指標水平比較Tab.6 Comparison of levels of immune function factors before and after treatment in 3 groups ±s

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05；與NE 組相比，cP<0.05

指標CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+時間治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d對照組（n=38）35.23±4.91 37.59±4.82a 38.71±5.14a 29.43±4.97 27.06±4.62a 23.78±4.03a 1.25±0.20 1.36±0.21a 1.49±0.26a NE 組（n=38）35.19±4.88 39.94±5.03ab 41.85±5.63ab 28.36±4.81 24.09±4.17ab 20.83±3.91ab 1.26±0.21 1.51±0.23ab 1.73±0.28ab NE 聯(lián)合復合輔酶組（n=38）36.74±5.16 43.17±5.27abc 48.29±5.77abc 29.17±5.04 21.18±4.26abc 17.79±3.48abc 1.24±0.19 1.66±0.22abc 1.92±0.31abc F 值1.345 2.973 5.024 0.917 3.409 3.580 0.435 3.295 4.804 P 值0.183 0.006<0.001 0.576 0.003<0.001 0.665 0.003<0.001

3 討論

膿毒癥主要是宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)所導致的一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴重膿毒癥的病理生理過程始于微循環(huán)障礙或微循環(huán)衰竭［9］。SOFA、APACHEⅡ評分在臨床上廣泛用于膿毒癥患者危重程度的評估［10-11］。本研究結(jié)果顯示，3 組患者治療后3、7 d 的SOFA、APACHEII 評分均顯著降低，且NE 聯(lián)合復合輔酶組降低程度顯著優(yōu)于NE 組和對照組，提示NE 聯(lián)合復合輔酶在減輕膿毒癥患者病情嚴重程度方面優(yōu)勢顯著。心肌損傷和心功能損傷是膿毒癥常見的并發(fā)癥，會隨著膿毒癥患者病情加重而并發(fā)，學者普遍認為膿毒癥患者的心肌損傷及心功能損傷情況能夠間接反映其病情嚴重程度［12-13］。LDH、cTnI、BNP 是臨床上常用于評價心肌損傷的標志物，心肌損傷越嚴重，外周血內(nèi)LDH、cTnI、BNP 水平會越高［14-16］。NE 作為一種α受體激動劑，同時也是一種血管活性藥物，能夠收縮外周血管，維持血壓平衡，增加回心血量，維持心臟負荷平衡［17］。復合輔酶主要包含輔酶A、輔酶I、三磷酸腺苷、還原型谷胱甘肽和核苷酸等生物活性物質(zhì)，能夠抑制心肌細胞線粒體膜受損，發(fā)揮保護心肌細胞功能的作用［18］。本研究結(jié)果顯示，3 組患者治療后3、7 d 的LDH、cTnI、BNP 水平均顯著降低，EF 水平顯著升高，且NE 聯(lián)合復合輔酶組改善程度顯著優(yōu)于NE 組和對照組，表明應(yīng)用NE聯(lián)合復合輔酶在改善膿毒癥患者心肌損傷和心功能損傷方面效果更顯著，進一步提示NE 聯(lián)合復合輔酶治療膿毒癥更具優(yōu)勢，這可能與復合輔酶具有保護心肌細胞功能的作用有關(guān)。

全身炎癥反應(yīng)是膿毒癥發(fā)生、進展的基礎(chǔ)，IL?6、IL?8、CRP、TNF?α均是目前臨床研究中較多的炎癥因子，這些炎癥因子水平與膿毒癥的病情進展存在明顯的相關(guān)性［19-20］。本研究結(jié)果顯示，3 組患者治療后3、7 d 的IL?6、IL?8、CRP、TNF?α水平均顯著降低，且NE 聯(lián)合復合輔酶組降低程度顯著優(yōu)于NE 組和對照組，表明應(yīng)用NE 聯(lián)合復合輔酶治療膿毒癥可明顯減輕患者全身炎癥反應(yīng)，有助于減緩膿毒癥患者病情進展。膿毒癥患者持續(xù)存在全身炎癥反應(yīng)的情況下，會促進大量氧自由基合成并分泌，導致機體內(nèi)活性氧大量增加，進一步導致脂質(zhì)代謝產(chǎn)物LHP、AOPP 累積，而導致抗氧化物質(zhì)SOD、GSH?Px 被過度消耗，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)進程，進一步加劇膿毒癥患者的全身炎癥反應(yīng)，最終導致膿毒癥患者病情加重［21-23］。本研究結(jié)果顯示，3 組患者治療后3、7 d 的LHP、AOPP水平較治療前均顯著降低，SOD、GSH?Px 水平顯著升高，且NE 聯(lián)合復合輔酶組改善程度顯著優(yōu)于NE 組和對照組，表明應(yīng)用NE 聯(lián)合復合輔酶治療膿毒癥患者能夠明顯改善患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，這與復合輔酶具有清除氧自由基功能密切相關(guān)。此外，本研究結(jié)果顯示，3 組患者治療后3、7 d 的CD8+水平均顯著降低，CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高，且NE 聯(lián)合復合輔酶組改善程度顯著優(yōu)于NE 組和對照組，表明應(yīng)用NE 聯(lián)合復合輔酶治療膿毒癥患者能夠明顯提高患者的免疫功能，有助于改善膿毒癥患者的病情進展。

綜上所述，應(yīng)用NE 聯(lián)合復合輔酶治療膿毒癥，能夠明顯減輕患者病情嚴重程度，減輕患者全身炎癥反應(yīng)，改善患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，提高患者免疫功能，具有一定的臨床價值。然而，由于受外部環(huán)境與樣本例數(shù)等因素制約，本研究仍存在局限之處。需要大規(guī)模的臨床流行病學調(diào)查和基礎(chǔ)實驗更深入分析E 聯(lián)合復合輔酶治療膿毒癥的預(yù)后情況及其具體作用機制。