達(dá)格列凈在合并2型糖尿病的射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭患者中的研究

戴日新 劉露佳 楊錫恒 蘇強(qiáng) 錢宗杰

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（廣西桂林541001）

近年來(lái)，射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid?range ejection fraction，HFmrEF）作為心衰新分型的一種，約占心衰患者的17%～25%［1-2］，越來(lái)越引起關(guān)注。與其他類型心衰患者相比，HFmrEF 有著同樣高的病死率和不良預(yù)后［3］，而其病理生理機(jī)制尚未完全清楚，相關(guān)藥物治療效果缺乏有效循證依據(jù)。有報(bào)道稱HFmrEF 為射血分?jǐn)?shù)保留心衰與射血分?jǐn)?shù)降低心衰的變化階段［4］。因此HFmrEF 的早期藥物干預(yù)逆轉(zhuǎn)心衰階段成為一個(gè)迫切的問題。達(dá)格列凈作為鈉?葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2 的抑制劑（sodium?glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i），是一類針對(duì)2 型糖尿病患者的新型口服降糖藥?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)［5］，達(dá)格列凈作為SGLT2 抑制劑的代表藥物，具有降低腎小球囊內(nèi)壓，減少交感、醛固酮系統(tǒng)激活，降低尿鈉重吸收，具有潛在的抗炎拮抗內(nèi)分泌系統(tǒng)的多重抗心衰作用［6-8］，然而在合并糖尿病的射血分?jǐn)?shù)中間值或射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者中，達(dá)格列凈是否存在獲益目前尚未見相關(guān)臨床研究。針對(duì)這類合并糖尿病的HFmrEF 人群，臨床關(guān)注度不足，藥物治療及預(yù)防尚無(wú)相關(guān)研究及臨床循證依據(jù)，因此本研究探討達(dá)格列凈在這組人群的治療作用，試圖證實(shí)達(dá)格列凈改善合并2 型糖尿病的HFmrEF 患者的炎癥指標(biāo)及心衰指標(biāo)，同時(shí)觀察達(dá)格列凈是否能進(jìn)一步改善HFmrEF 患者近期心功能分級(jí)及心臟超聲功能。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2019年10月在桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診就診的合并2 型糖尿病HFmrEF 患者共50 例（紐約心臟病協(xié)會(huì)NYHAⅠ～Ⅲ級(jí)）。2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2017年中國(guó)糖尿病防治指南標(biāo)準(zhǔn)診斷［9］。HFmrEF 診斷采用2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭指南［10］：存在臨床心衰癥狀或體征，心臟彩超采用改良Simpson法檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)40% ≤LVEF ≤50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥80 歲；（2）無(wú)口服阿卡波糖或雙胍類或達(dá)格列凈降糖藥物禁忌或胰島素使用禁忌（為避免其他口服降糖藥對(duì)研究終點(diǎn)干擾，如磺脲類增加心臟事件的影響，本研究只入選簡(jiǎn)單的降糖藥物方案患者排除了使用其他類型口服降糖藥患者）；（3）對(duì)相關(guān)藥物過(guò)敏；（4）NYHAⅣ級(jí)；（5）患有急性左心衰、惡性心律失常、高度房室傳導(dǎo)阻滯、肝功能異常、GRF < 60%、洋地黃中毒、嚴(yán)重感染、肺源性心臟病、瓣膜性心臟病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病但不能長(zhǎng)期堅(jiān)持服用藥物治療者。本研究均取得患者知情同意并簽署臨床倫理同意書，也通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核，倫理批號(hào)為［桂醫(yī)?倫（2018）11 號(hào)）］。

1.2 分組及隨訪入選患者采用雙色球分為兩組，達(dá)格列凈觀察組24 例，對(duì)照組26 例，兩組均給予標(biāo)準(zhǔn)心衰治療方案，包括低鹽飲食、積極治療原發(fā)病病因及誘因。入組時(shí)根據(jù)患者心功能情況聯(lián)合應(yīng)用利尿劑。使用厄貝沙坦37.5～75.0 mg、美托洛爾緩釋片23.75～47.5 mg 每天1 次，并根據(jù)血壓心率進(jìn)行調(diào)整。降糖方案根據(jù)血糖情況使用阿卡波糖、二甲雙胍、胰島素藥物，根據(jù)血糖調(diào)整劑量。觀察組在對(duì)照組藥物方案基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈（阿斯利康公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170039）5 mg/d，觀察療程6 個(gè)月。每1 個(gè)月進(jìn)行電話隨訪或門診隨訪。入選患者均在入組時(shí)及服藥第6 個(gè)月后分別進(jìn)行血清學(xué)生化檢測(cè)及心超檢測(cè)、6 min 步行距離檢測(cè)。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)采用熒光素免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定NT?proBNP、免疫比濁法測(cè)定hsCRP、酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定sST2。血標(biāo)本均在行心超及6 min 步行距離測(cè)試同一天抽取，均送至桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)。心臟結(jié)構(gòu)功能均在桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心超室由2 人共同完成，采用改良Simpson法檢測(cè)記錄左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。6 min 步行距離測(cè)定均在桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科門診檢測(cè)記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 15.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩變量間關(guān)系采用線性回歸Pearson相關(guān)分析。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間臨床基線特征入選患者的年齡、性別、血壓、心率、心功能分級(jí)、心衰治療基礎(chǔ)藥物類型、降糖藥物治療類型使用率在觀察組及對(duì)照組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組間治療前后血清生化檢測(cè)指標(biāo)比較與治療前比較，兩組治療后的糖化血紅蛋白（HbA1c）、Hs?CRP、NT?proBNP、sST?2 均得到改善（均P<0.05），而血肌酐在治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后的觀察組與對(duì)照組HbA1c、血肌酐值比較，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P> 0.05）。治療后觀察組與對(duì)照組的Hs?CRP、NT?proBNP、sST?2 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組心功能癥狀及心臟超聲功能參數(shù)比較觀察組治療6 個(gè)月后病房6 min 步行距離比同期對(duì)照組步行距離有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。而心臟功能超聲參數(shù)LVEDD、LVEF 在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P> 0.05），見表4。

2.4 血清學(xué)生化指標(biāo)與6 min 步行距離的Pearson偏相關(guān)分析矯正糖化血紅蛋白因素后，Pearson相關(guān)分析顯示口服達(dá)格列凈藥物治療6 個(gè)月后，觀察組6 min 步行距離與血清NT?proBNP、Hs?CRP和sST?2 水平均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見表5。

表1 觀察組與對(duì)照組臨床基線特征比較Tab.1 Comparison of general characters in two groups ±s

表1 觀察組與對(duì)照組臨床基線特征比較Tab.1 Comparison of general characters in two groups ±s

項(xiàng)目年齡（歲）男/女平均心率（次/min）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）心功能分級(jí)Ⅱ/Ⅲ空腹血糖（mmol/L）餐后2 h 血糖（mmol/L）HbA1c（%）空腹C 肽（μg/L）BMI（kg/m2）糖尿病病程（年）使用降糖藥物類型厄貝沙坦片使用（%）美托洛爾緩釋片（%）呋塞米（%）阿卡波糖（%）二甲雙胍（%）胰島素（%）臨床特征對(duì)照組66±7.1 17/9 84±16 127±16 72±12 20/6 7.9±0.4 12.6±0.7 7.1±0.81 2.2±0.5 28.5±1.7 5.5±2.2觀察組67±6.8 16/8 85±14 130±18 74±15 19/5 7.8±0.6 12.4±0.6 7.2±0.85 2.1±0.5 28.9±1.5 5.6±2.4 P 值0.87 0.63 0.46 0.54 0.76 0.22 0.74 0.62 0.44 0.39 0.31 0.67 96.10 92.30 15.30 69 38.50 23 95.80 91.60 16.60 67 37.50 25 0.47 0.53 0.66 0.79 0.60 0.09

表2 觀察組與對(duì)照組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of base indexes among groups ±s

表2 觀察組與對(duì)照組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of base indexes among groups ±s

注：加藥組與對(duì)照組比較，*P < 0.05；各組內(nèi)治療前后比較，▲P<0.05

生化指標(biāo)HbA1c（%）Hs?CRP（mg/L）NT?proBNP（μg/L）sST?2（μg/L）血肌酐（μmol/L）觀察組治療前7.2±0.85 5.4±3.7 6 435±2 147 0.88±0.24 114.3±62.8治療后6.4±0.41▲2.1±1.60*▲2 188±367*▲0.40±0.11*▲119.7±72.1▲對(duì)照組治療前7.1±0.81 5.2±3.3 5 981±1 932 0.87±0.32 110.6±67.3治療后6.5±0.56▲3.8±1.78▲3 244±412▲0.51±0.19▲120.2±75.6▲

表3 觀察組與對(duì)照組治療前后6 min 步行距離的比較Tab.3 Comparison of six minutes walking distance among groups ±s

表3 觀察組與對(duì)照組治療前后6 min 步行距離的比較Tab.3 Comparison of six minutes walking distance among groups ±s

注：加藥組與對(duì)照組比較，*P < 0.05；各組內(nèi)治療前后比較，▲P<0.05

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值6 min 步行距離（m）治療前273±111 286±116-0.40 0.69治療后432±121*▲360±118*2.12 0.03 t 值-4.04-2.18 P 值0.01 0.02

表4 觀察組與對(duì)照組治療前后左室舒張末徑、左室射血分?jǐn)?shù)的比較Tab.4 Comparison of LVEDD，Eject fraction among groups ±s

表4 觀察組與對(duì)照組治療前后左室舒張末徑、左室射血分?jǐn)?shù)的比較Tab.4 Comparison of LVEDD，Eject fraction among groups ±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值左室舒張末徑（mm）治療前56.9±6.9 58.6±7.1-0.84 0.38治療后54.3±6.3 55.7±6.0-0.8 0.42左室射血分?jǐn)?shù)（%）治療前45.2±4.3 44.7±3.8 0.33 0.56治療后46.7±5.1 45.8±4.6 0.6 0.51

表5 血清學(xué)生化指標(biāo)與6 min 步行距離的相關(guān)分析（調(diào)整糖化血紅蛋白后）Tab.5 Pearson′s partial correlation analysis between six minutes walking distance and biomarker among groups（adjusted with HbA1c）

2.5 藥物不良反應(yīng)觀察在觀察組治療6個(gè)月間，每1～2 個(gè)月門診隨訪，常規(guī)監(jiān)測(cè)其血、尿、便常規(guī)，肝腎功心肌酶、心電圖等實(shí)驗(yàn)室檢查。在隨訪過(guò)程中有2 例出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，均為聯(lián)合胰島素治療患者，予調(diào)整胰島素劑量后無(wú)再出現(xiàn)。無(wú)腎功受損、無(wú)低血壓、無(wú)過(guò)敏皮疹等其他藥物相關(guān)不良反應(yīng)，顯示了較好的安全性。

3 討論

HFmrEF是一類界于射血分?jǐn)?shù)降低及射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭類型，以射血分?jǐn)?shù)> 40%而< 50%為定義。HFmrEF 的發(fā)病率與其他類型心力衰竭相似，但再住院率及病死率均高于射血分?jǐn)?shù)保留類型的心衰［11］。有研究報(bào)道［12］，HFmrEF 患者隨著時(shí)間推移，超過(guò)1/3 的患者EF 持續(xù)下降，進(jìn)展至射血分?jǐn)?shù)降低的心衰，同時(shí)也可能存在1/4 患者EF可逐漸提高，而目前HFmrEF 的基礎(chǔ)研究及臨床研究較少，其藥物干預(yù)措施循證依據(jù)欠缺。已有研究指出ACEI 及新型的腦啡肽酶抑制劑，如沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFmrEF 患者無(wú)明顯獲益［13］。因此逆轉(zhuǎn)HFmrEF 成為治療心衰的重要措施。而本研究選取SGLT2 代表的降糖藥達(dá)格列凈作為心衰主要治療藥物，基于SGLT2 有著除降糖作用外的多效性，包括增加尿鈉排泄、減輕體質(zhì)量、減輕水納儲(chǔ)留、抗炎、拮抗交感系統(tǒng)、拮抗RAS 系統(tǒng)等［14-16］，成為糖尿病降糖治療臨床研究以來(lái)對(duì)心腎具有明確保護(hù)作用的。而CANVAS、EMPAREG、DAPA?HF研究中均展示了對(duì)于EF ≤40%患者，SGLT2能明顯減少心衰惡化的復(fù)合終點(diǎn)、或心血管死亡［17-19］。而對(duì)于EF > 40%的心衰患者，使用SGLT2 能否獲益尚未清楚。

以往的研究［11］中，在射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者包括HFmrEF，單純的心衰藥物治療包括B 受體阻滯劑及ACEI/ARB 均未能證實(shí)能改善心衰預(yù)后終點(diǎn)事件，利尿劑在這類人群中使用亦未能獲益。本研究結(jié)果證實(shí)了在射血分?jǐn)?shù)中間值患者中存在藥物改善癥狀獲益，不僅改善了此類人群的心衰指標(biāo)，同時(shí)以改善了其心衰臨床癥狀。與達(dá)格列凈針對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者研究結(jié)果類似，證實(shí)了達(dá)格列凈對(duì)合并糖尿病的射血分?jǐn)?shù)保留心衰人群的存在相似的保護(hù)作用。在我們這個(gè)研究中，達(dá)格列凈在HFmrEF 患者中聯(lián)合心衰基礎(chǔ)藥物治療6 個(gè)月中，與治療前比較可改善HFmrEF 的心功能分級(jí)，提高患者6 min 步行距離。這個(gè)結(jié)果與在EF<40%的心衰患者結(jié)果相似。此外觀察組與對(duì)照組藥物治療比較結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可在心衰常規(guī)藥物（ARB、β受體阻滯劑）治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步獲益，可改善患者的癥狀心功能分級(jí)。本研究還揭示了達(dá)格列凈觀察組治療后可改善HFmrEF 患者的心衰標(biāo)志物及炎癥標(biāo)志物，NT?proBNP、sST?2 及Hs?CRP。NT?proBNP 是腦鈉肽前體產(chǎn)物，作為心衰的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，其數(shù)值的高低與心衰的不良事件及再住院率呈明顯正相關(guān)。ST2 作為白介素1 受體家族一員，可與細(xì)胞膜結(jié)合，心肌機(jī)械張力損傷、心肌肥大重構(gòu)及纖維化升高時(shí)，可出現(xiàn)過(guò)多ST2 溶入血清，形成sST2。其濃度與心肌損傷纖維化呈正相關(guān)。而Hs?CRP 為體內(nèi)反應(yīng)炎癥因子的重要指標(biāo)，與炎癥激活呈正相關(guān)。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)［4］，與射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者相比，HFmrEF 患者中的NT?proBNP 水平明顯升高，符合臨床中HFmrEF 患者有著更多的癥狀及更高的再住院率，提示了NT?proBNP、ST2 對(duì)HFmrEF有更重要的預(yù)后價(jià)值作用。此外還有研究顯示［20］，與射血分?jǐn)?shù)< 40%類型心衰相比，HFmrEF 類型患者有著更明顯的炎癥反應(yīng)，這與糖尿病患者體內(nèi)炎癥信號(hào)途徑激活明顯相關(guān)［21］。這些研究顯示炎癥反應(yīng)可能參與HFmrEF 病理生理機(jī)制過(guò)程，本研究結(jié)果顯示達(dá)格列凈可能通過(guò)減輕HFmrEF 患者的炎癥指標(biāo)，改善心衰不良預(yù)后指標(biāo)，從而改善患者癥狀及心功能分級(jí)，提示達(dá)格列凈可能參與調(diào)節(jié)炎癥因子信號(hào)途徑，這些機(jī)制有待基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究顯示達(dá)格列凈聯(lián)合心衰基礎(chǔ)藥物治療6 個(gè)月后對(duì)心功能參數(shù)LVEF、LVEDD 有改善趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這個(gè)對(duì)LVEF 及LVEDD 治療結(jié)果與先前射血分?jǐn)?shù)減少的心衰研究結(jié)果不太相符，提示達(dá)格列凈聯(lián)合治療在射血分?jǐn)?shù)減少的心衰患者改善左室射血分?jǐn)?shù)及左室舒張末徑獲益更大［6，22］，此外也可能與本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短有關(guān)，心肌的重構(gòu)及逆轉(zhuǎn)可能需要更進(jìn)一步精確的心臟磁共振評(píng)估。因此本研究后續(xù)隨訪仍需更長(zhǎng)的觀察時(shí)間及納入更多的HFmrEF 樣本進(jìn)一步證實(shí)。在本研究患者隨訪中，達(dá)格列凈治療中的不良反應(yīng)發(fā)生率與之前報(bào)道類似［23］，雖有2 例低血糖現(xiàn)象，但考慮與胰島素藥物使用相關(guān)，調(diào)整胰島素劑量后無(wú)再發(fā)生，而HbA1c的水平在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示達(dá)格列凈聯(lián)合治療可達(dá)到長(zhǎng)期的血糖達(dá)標(biāo)，此外并未觀察到其他不良反應(yīng)，包括低血壓、腎功能惡化及過(guò)敏等副作用，符合既往相關(guān)觀察研究結(jié)果［24］，提示達(dá)格列凈良好的安全性。

本研究采用達(dá)格列凈降糖藥物治療合并糖尿病的射血分?jǐn)?shù)中間值心衰，提示達(dá)格列凈可有效幫助血糖下降，但在矯正了血糖下降的因素，本研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈還具有保護(hù)心臟的作用，存在著獨(dú)立的改善心衰患者癥狀及改善心功能分級(jí)作用，提示達(dá)格列凈在臨床對(duì)心衰有獨(dú)立的保護(hù)作用，可能有著更廣泛的臨床適應(yīng)證，為進(jìn)一步針對(duì)未合并糖尿病的心衰患者的治療臨床研究或基礎(chǔ)研究打下基礎(chǔ)。

本研究的局限性：隨訪時(shí)間較短，未觀察HFmrEF 患者的心血管事件全因死亡等一級(jí)終點(diǎn)事件。達(dá)格列凈在HFmrEF 患者中是否能達(dá)到改善射血分?jǐn)?shù)，減少病死率及心血管事件需進(jìn)一步大樣本及更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)。此外用心臟超聲Simpson 法測(cè)量EF 存在一定的測(cè)量誤差和偏倚［25］。而達(dá)格列凈是否參與炎癥信號(hào)通路調(diào)控或其他通路調(diào)控需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

本研究顯示了在合并2 型糖尿病HFmrEF 患者當(dāng)中，達(dá)格列凈聯(lián)合治療能進(jìn)一步改善患者6 min步行距離，可能與改善NTproBNP、sST2、Hs?CRP 生化指標(biāo)相關(guān)，而對(duì)于短期心功能超聲EF、LVEDD無(wú)顯著性影響。