長(zhǎng)時(shí)間枸櫞酸抗凝在維持性血液透析患者中的療效觀察

莊峰 畢逍 丁峰

200011 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科

合適的抗凝方法是終末期腎病患者順利進(jìn)行維持性血液透析的中心環(huán)節(jié)，低分子肝素和普通肝素仍是目前用作維持性血液透析的標(biāo)準(zhǔn)抗凝劑[1]。但是對(duì)于活動(dòng)性出血或出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，如創(chuàng)傷或大手術(shù)后、出血性腦卒中等，應(yīng)避免全身性抗凝，以預(yù)防或減少出血。枸櫞酸鈉具有出血風(fēng)險(xiǎn)低、生物相容性好、代謝相對(duì)安全、無(wú)過(guò)敏等優(yōu)點(diǎn)，目前越來(lái)越多的證據(jù)推薦在具有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用局部枸櫞酸抗凝，但是大部分臨床證據(jù)都來(lái)源于在急性腎損傷患者中短期的治療效果[2]，而使用局部枸櫞酸抗凝在維持性血液透析患者中的長(zhǎng)期療效報(bào)道較少。本回顧性觀察研究介紹了維持性血液透析患者中長(zhǎng)期(>3個(gè)月)使用枸櫞酸抗凝的經(jīng)驗(yàn)及療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液凈化室于2016年1月至2019年12月行超過(guò)3個(gè)月局部枸櫞酸抗凝治療的維持性血液透析患者共26人，其中男性15例，女性11例，年齡范圍38～83歲，年齡(57.2±10.3)歲；原發(fā)性腎小球疾病6例，高血壓腎損害5例，糖尿病腎病8例，多囊腎5例，骨髓瘤性腎病1例，狼瘡腎炎1例。所有患者均有不同程度的出血或出血傾向(表1)。所有入選患者的肝功能均在正常范圍[總膽紅素為(13.3±4.6)μmol/L]，有2例患者存在心力衰竭并發(fā)癥，加強(qiáng)透析超濾后好轉(zhuǎn)。

二、方法

1.血液透析 所有患者每周3次血液透析，透析機(jī)為日機(jī)裝DBB27、費(fèi)森尤斯4008，透析器為費(fèi)森尤斯fx8或金寶P14L，透析液為不含鈣的碳酸氫鹽透析液(最終離子濃度：Na+138 mmol/L、K+2.0 mmol/L、Mg2+0.5 mmol/L、HCO3-31 mmol/L、Cl-108.5 mmol/L、Ca2+0 mmol/L)(威高藥業(yè))，透析液流量為500 mL/min，透析液溫度為36～37 ℃，根據(jù)患者血管通路及心功能情況調(diào)整血流量為200～250 mL/min，根據(jù)患者干體重進(jìn)行超濾。

表1 長(zhǎng)期枸櫞酸抗凝患者的出血傾向原因

2.抗凝方法 在透析前用生理鹽水將透析器和管路充分預(yù)沖。使用枸櫞酸抗凝液ACD-A(上海輸血技術(shù)有限公司，每1 000 mL含枸櫞酸三鈉22 g，枸櫞酸8 g，葡萄糖24.5 g)在動(dòng)脈端輸入，ACD-A根據(jù)血流速度以固定比例(一般為4 mmol/L血漿流速)用輸液泵持續(xù)輸入，輸入速度一般為280～330 mL/h；在靜脈端接入三通閥并用推注泵補(bǔ)充5%氯化鈣30～35 mL/h。首次透析時(shí),透析中2 h用床邊生化儀(雅培i-STAT)監(jiān)測(cè)濾器前及體內(nèi)游離鈣，根據(jù)結(jié)果調(diào)整ACD-A和氯化鈣使用量使之達(dá)到理想結(jié)果(體內(nèi)游離鈣水平1.0～1.2 mmol/L，濾器前游離鈣水平0.2～0.4 mmol/L)。如若有較嚴(yán)重?cái)?shù)值異?；蚧颊卟贿m主訴，可在1 h后追加監(jiān)測(cè)一次。每月定期檢測(cè)并調(diào)整抗凝方案。

3.觀察指標(biāo) (1)凝血情況：記錄患者透析器凝血程度、靜脈壺凝血發(fā)生情況。凝血程度主要分為4個(gè)等級(jí)：3級(jí)為濾器纖維全部凝血，必須進(jìn)行濾器的更換；2級(jí)為半數(shù)以上的濾器纖維發(fā)生凝血；1級(jí)為發(fā)生分散的濾器纖維凝血或者有成束的纖維發(fā)生凝血；0級(jí)為無(wú)凝血或者僅有數(shù)條纖維凝血。0級(jí)和1級(jí)表示抗凝有效，2級(jí)表示效果欠佳，3級(jí)表示抗凝無(wú)效。

(2)生化指標(biāo)：觀察患者單次透析前后相關(guān)生化指標(biāo)的變化，包括血肌酐、游離鈣、總血鈣、血鈉、血鉀、血鎂、血氯、血清碳酸氫根及凝血功能[凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial prothrombin time，APTT)]等。每3個(gè)月監(jiān)測(cè)患者血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶及脂蛋白水平。

(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄治療期間患者有無(wú)相關(guān)不良反應(yīng)，如肌肉痙攣、抽搐、口周或肢端麻木、骨痛或骨折等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以Mean±SD表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、抗凝維持時(shí)間

入選患者均進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間枸櫞酸抗凝治療，維持時(shí)間為3～15個(gè)月，維持時(shí)間(5.8±3.2)個(gè)月，總計(jì)完成透析1 612例次。目前仍有5例患者繼續(xù)使用局部枸櫞酸抗凝，有4例患者死亡，其他的患者病情穩(wěn)定后改為了低分子肝素抗凝。

二、抗凝有效性

在總計(jì)1 612例次血液透析中，所有治療沒(méi)有出現(xiàn)因?yàn)V器或管路凝血而中斷治療的情況，只有11次透析結(jié)束后發(fā)現(xiàn)濾器有2級(jí)凝血，總的抗凝有效性達(dá)到99.31%，其中0級(jí)凝血占到91.87%(1 481/1 612)，1級(jí)凝血占7.44%(120/1 612)。而在透析結(jié)束后發(fā)現(xiàn)靜脈壺中出現(xiàn)少許血凝塊也只有3.72%(60/1 612)，同樣不影響整個(gè)透析治療完整結(jié)束。

三、單次透析前后凝血功能和生化指標(biāo)的對(duì)比

單次透析前后患者的凝血功能(PT、APTT)沒(méi)有發(fā)生顯著變化(P>0.05)，同樣血鈉、血清游離鈣和總鈣、血鎂也無(wú)明顯變化(P>0.05)，但血肌酐、血鉀明顯降低，而血氯、血清碳酸氫根則增高(P<0.05)。(表2)

四、長(zhǎng)時(shí)間枸櫞酸抗凝后患者生化指標(biāo)的變化

所有患者經(jīng)過(guò)枸櫞酸抗凝治療3個(gè)月后，體內(nèi)的總鈣、血磷、脂蛋白、堿性磷酸酶水平均無(wú)明顯變化(P>0.05)，甲狀旁腺激素較治療前有輕度增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表3)

其中有8例患者枸櫞酸抗凝治療持續(xù)超過(guò)了6個(gè)月，再次復(fù)查血鈣、甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶，結(jié)果與治療前相比,差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表4)

五、透析過(guò)程不良反應(yīng)發(fā)生情況

患者對(duì)枸櫞酸抗凝耐受性良好，所有患者沒(méi)有發(fā)生出血加重或新發(fā)出血灶的現(xiàn)象。

在患者的治療過(guò)程中，有3例患者出現(xiàn)過(guò)口周麻木，即時(shí)監(jiān)測(cè)體內(nèi)游離鈣水平為0.81～0.94 mmol/L，但均出現(xiàn)在治療早期階段，經(jīng)過(guò)調(diào)整抗凝方案后均好轉(zhuǎn)，沒(méi)有患者出現(xiàn)全身抽搐等嚴(yán)重反應(yīng)。有1例患者出現(xiàn)了局部肌肉痙攣，但考慮與其超濾過(guò)快、低血壓相關(guān)。截止到觀察結(jié)束時(shí)間，沒(méi)有患者出現(xiàn)新發(fā)骨痛或骨折的現(xiàn)象。

表2 單次透析前后患者體內(nèi)凝血功能及生化指標(biāo)變化/(Mean±SD)

表3 枸櫞酸抗凝3個(gè)月后相關(guān)生化指標(biāo)的變化(Mean±SD)

表4 枸櫞酸抗凝治療6個(gè)月后相關(guān)生化指標(biāo)變化(Mean±SD)

討 論

隨著血液凈化技術(shù)在危重癥疾病治療領(lǐng)域的發(fā)展，局部枸櫞酸抗凝由于其體外循環(huán)抗凝、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，近年來(lái)成為研究熱點(diǎn)，也是國(guó)際指南推薦急性腎損傷患者進(jìn)行連續(xù)性血液凈化治療首選的抗凝方式[3]。但在這些危重癥的透析患者中，枸櫞酸抗凝通常只是在有限的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，而對(duì)于維持性血液透析的終末期腎病患者，經(jīng)常由于各種原因?qū)е赂叱鲅L(fēng)險(xiǎn)，枸櫞酸抗凝經(jīng)常是一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間、甚至可以是長(zhǎng)期的抗凝方式。

枸櫞酸的抗凝效果在很多連續(xù)性腎臟替代治療的研究中已經(jīng)得到證實(shí)，它相對(duì)于全身肝素抗凝有著更長(zhǎng)的濾器壽命、更少的管路凝血發(fā)生率[4]。在普通透析治療中，使用含鈣透析液進(jìn)行枸櫞酸抗凝也是可行的，但有少量透析器凝血的發(fā)生率(8.87%)，需提前終止的透析者占1.48%[5]。而且與無(wú)鈣透析液相比，透析器和管路靜脈壺發(fā)生凝血的概率明顯增高[6]，而且可能需要更高劑量的枸櫞酸鹽[7]。本研究使用的是商品化的無(wú)鈣透析液進(jìn)行枸櫞酸抗凝，抗凝效果顯著，總體抗凝有效性達(dá)到99.31%，沒(méi)有出現(xiàn)因抗凝失敗而中斷透析的治療，總體效果明顯優(yōu)于使用含鈣透析液進(jìn)行透析。目前枸櫞酸的輸注量一般為3～5 mmol/L血流速度[8]，但沒(méi)有考慮到患者貧血嚴(yán)重程度會(huì)影響血漿內(nèi)鈣離子總量，因?yàn)檠?xì)胞比容越高，所需枸櫞酸鹽劑量越低[9]，所以我們的枸櫞酸輸注量擬定為4 mmol/L血漿流速，并每月根據(jù)患者的血細(xì)胞比容進(jìn)行及時(shí)調(diào)整，取得了良好的抗凝效果。

枸櫞酸抗凝的短期安全性在大量連續(xù)性腎臟替代治療中得到了驗(yàn)證[10-11]，最新的一個(gè)研究觀察了400例采用枸櫞酸抗凝的持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)治療，僅發(fā)現(xiàn)了一些輕微的代謝并發(fā)癥，包括低鈣血癥、代謝性酸中毒、代謝性堿中毒，而無(wú)明顯臨床癥狀，僅有一例患者出現(xiàn)枸櫞酸過(guò)量[12]。而在之前的一項(xiàng)回顧性研究中，有16例患者接受了>3個(gè)月的局部枸櫞酸抗凝的血液透析，發(fā)現(xiàn)這些患者對(duì)枸櫞酸抗凝的耐受性良好，透析過(guò)程中血清游離鈣水平穩(wěn)定，僅有1例患者出現(xiàn)癥狀性低鈣血癥，1例患者出現(xiàn)明顯高鈣血癥，無(wú)明顯高鈉血癥或酸堿失衡，無(wú)明顯透析相關(guān)凝血事件[13]。這與我們的觀察結(jié)果十分相似。在我們的研究中，只有3例患者出現(xiàn)輕微的臨床癥狀，短暫處理后即好轉(zhuǎn)，無(wú)一例患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。局部枸櫞酸抗凝的順利進(jìn)行與臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)該技術(shù)的掌握與理解也有很大關(guān)系，及時(shí)監(jiān)測(cè)異常情況和調(diào)整治療方案可以大大減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

既往的研究顯示，枸櫞酸輸注后可引起體內(nèi)一系列的生理學(xué)反應(yīng)以維持血清礦物質(zhì)離子平衡。接受枸櫞酸抗凝血輸入后5～15 min后血清甲狀旁腺激素水平就可以顯著增高；從而進(jìn)一步刺激維生素D的活化，并增加遠(yuǎn)端腎小管對(duì)鈣的重吸收、促進(jìn)胃腸道攝取鈣及骨吸收[14-15]。曾有文獻(xiàn)報(bào)道一例接受了120天局部枸櫞酸抗凝的連續(xù)性腎臟替代治療病例，該患者盡管體內(nèi)的鈣能維持正常水平，但最終發(fā)生了雙側(cè)股骨骨折[16]。因此，長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行枸櫞酸抗凝治療需關(guān)注其對(duì)骨代謝的影響。在我們的研究中，在治療3個(gè)月和6個(gè)月后其鈣磷水平、堿性磷酸酶均無(wú)明顯變化，而甲狀旁腺激素雖然在3個(gè)月時(shí)較治療前增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在6個(gè)月又有所下降，考慮常規(guī)透析對(duì)枸櫞酸鹽的清除量較大，很少會(huì)有體內(nèi)蓄積，并且充分補(bǔ)鈣治療后并不會(huì)明顯影響體內(nèi)骨代謝。遺憾的是我們?cè)谘芯恐胁](méi)有監(jiān)測(cè)骨密度和一些特異性的骨代謝指標(biāo)，如Ⅰ型膠原-N-前端肽、血清Ⅰ型膠原交聯(lián)-C-末端肽，他們更能體現(xiàn)患者體內(nèi)代謝的變化。另外，枸櫞酸在體外也同時(shí)會(huì)結(jié)合部分鎂離子，但其對(duì)凝血作用影響較小，而且透析液流量相對(duì)較大，被結(jié)合的鎂離子對(duì)體內(nèi)的鎂水平影響不大，同樣在本研究監(jiān)測(cè)中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)透析前后血鎂水平的明顯波動(dòng)。

枸櫞酸抗凝目前還沒(méi)有在間歇性透析中廣泛開(kāi)展，但是隨著高精密的輸液泵、無(wú)鈣透析液及程序化的枸櫞酸抗凝模塊的研發(fā)和普及，其在血液凈化領(lǐng)域?qū)⒂性絹?lái)越廣闊的應(yīng)用前景，而長(zhǎng)期維持性血液透析應(yīng)用枸櫞酸抗凝是安全、有效的，具有良好的性價(jià)比。