硫代硫酸鈉在鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病中的機(jī)制和應(yīng)用

唐靜 鐘慧 付平

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科(唐靜，鐘慧，付平)；617000 攀枝花，攀鋼集團(tuán)總醫(yī)院腎臟內(nèi)科(唐靜)

硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate，STS)又被稱為次亞硫酸鈉，通常以五水合物的形式存在。STS在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)一百多年，是氰化物中毒的傳統(tǒng)解毒劑，后來也用于減輕腫瘤化療藥物如順鉑的不良反應(yīng)[1-2]。20世紀(jì)80年代Yatzidis等[3]強(qiáng)調(diào)STS對(duì)鈣鹽有溶解作用，并可治療復(fù)發(fā)性鈣鹽尿路結(jié)石。2004年STS首次被用于治療鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病(calcific uremic arteriopathy，CUA)[4]，此后相關(guān)報(bào)道越來越多，并逐漸受到人們關(guān)注。

CUA亦稱鈣化防御，是一種較為罕見的危及生命的血管鈣化綜合征，其特征是血管閉塞導(dǎo)致皮膚缺血壞死和潰瘍形成，并引起劇烈疼痛。常見于終末期腎病患者。在終末期腎病患者中CUA的發(fā)病率為1%～4%[5-6]。其中腹膜透析較血液透析患者發(fā)生CUA的風(fēng)險(xiǎn)更高[7-9]。CUA的危險(xiǎn)因素有腎功能衰竭、女性、維生素K缺乏、鈣磷代謝紊亂、代謝性疾病、自身免疫性疾病和低蛋白血癥等[1，7]。CUA一旦確診，預(yù)后極差，1年內(nèi)病死率高達(dá)45%～80%，感染和器官衰竭是導(dǎo)致死亡的主要原因[1，5]。

目前關(guān)于CUA的治療經(jīng)驗(yàn)多來源于個(gè)案報(bào)道，尚無高質(zhì)量的臨床研究，缺乏相應(yīng)的治療指南及專家共識(shí)。以綜合治療為主。盡管STS被認(rèn)為是重要的治療藥物之一，但目前STS治療CUA仍為超說明書使用，且不同文獻(xiàn)中其使用劑量和方法也各不相同。

一、硫代硫酸鈉的藥動(dòng)學(xué)特征

STS分子量為248 Da，腸道吸收較差。靜脈給藥后硫代硫酸鹽離子分布在細(xì)胞外液。大約20%～50%的硫代硫酸鹽經(jīng)尿液迅速排除，其余被代謝生成亞硫酸鹽，進(jìn)而生成硫酸鹽而被排出體外[2]。腎功能正常時(shí)其半衰期為15 min。腎功能衰竭時(shí)主要經(jīng)膽汁排泄，其半衰期增加約5倍。由于STS分子量很小，可被血液透析清除[10]。

二、STS治療CUA的作用機(jī)制

1.鈣螯合學(xué)說 有研究提出STS是一種鈣螯合劑，可螯合沉淀于軟組織中的鈣，將不溶性鈣鹽變成可溶性的硫代硫酸鈣，從而治療鈣化[3]。但O’Neill[11]的研究結(jié)果否定這一假說，該研究者發(fā)現(xiàn)STS與鈣離子的相互作用很弱，在組織培養(yǎng)基中降低鈣離子濃度小于4%。他們還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外的STS具有直接抑制血管鈣化作用，這種抑制似乎與鈣離子濃度無關(guān)，且STS僅抑制損傷或失活的主動(dòng)脈鈣化，而不能預(yù)防未損傷血管的鈣化。其發(fā)生的機(jī)制可能與細(xì)胞破裂的產(chǎn)物(如凋亡小體或機(jī)制小泡)有關(guān)。

2.氧化還原反應(yīng) STS有兩個(gè)可用的未配對(duì)的電子，可以清除CUA相關(guān)的內(nèi)皮功能失調(diào)產(chǎn)生的未配對(duì)活性氧[12]。在這個(gè)過程中與氧化谷胱甘肽和各種活性氧(如過氧化氫和超氧化物羥自由基)反應(yīng)生成谷胱甘肽，后者是一種天然的抗氧化劑[12-13]。STS的抗氧化作用還可能阻止四氫生物蝶呤氧化，從而阻止內(nèi)皮型一氧化氮解耦，減少超氧化物生成，并增加可利用的內(nèi)皮細(xì)胞來源一氧化氮的數(shù)量，從而擴(kuò)張血管、減輕疼痛、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞完整性及減輕血管鈣化[12，14]。

3.舒張血管及抗炎作用 除了通過影響一氧化氮擴(kuò)張血管外，STS還可以通過血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的各種硫醇反應(yīng)，與L-半胱氨酸和轉(zhuǎn)硫酶反應(yīng)生成硫化氫。硫化氫是一種公認(rèn)的最重要的內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，可舒張血管[15]。Zanardo等[16]發(fā)現(xiàn)硫化氫同時(shí)還可以通過激活KATP通道抑制白細(xì)胞黏附從而達(dá)到抗炎和鎮(zhèn)痛作用。

4.鈣化抑制因子及內(nèi)皮生長因子學(xué)說 STS上調(diào)鈣化抑制劑如基質(zhì)-Gla蛋白、骨橋蛋白和焦磷酸鹽來抑制鈣化[17]。同時(shí)，STS可以直接抑制脂肪細(xì)胞鈣化，也可通過抑制脂肪細(xì)胞中內(nèi)皮生長因子A和瘦素的分泌阻止血管平滑肌細(xì)胞鈣化[18]。Hayden等[14]還提出STS可能通過修復(fù)內(nèi)皮功能障礙，快速緩解神經(jīng)炎癥性疼痛。

綜上所述，STS在CUA治療中的作用可能是多方面的，它可能通過螯合鈣、抗氧化、舒張血管、改善血管內(nèi)皮功能、鎮(zhèn)痛及抑制血管鈣化等作用發(fā)揮療效。

三、硫代硫酸鈉在CUA患者中的臨床應(yīng)用

1.靜脈給藥 靜脈注射是STS最常見的用藥途徑，病例報(bào)告中70.3%患者采用靜脈注射[19]。文獻(xiàn)中靜脈STS的治療方案不盡相同。國外文獻(xiàn)報(bào)告的治療劑量為每次5～25 g，每周3次，多采用100 mL生理鹽水稀釋[10，14，20-21]。也有報(bào)告提出根據(jù)體重調(diào)整劑量，體重>60 kg時(shí)為25 g，體重≤60 kg時(shí)為12.5 g[22]。維持性血液透析患者通常在透析結(jié)束前的30～60 min靜脈給藥[7，23]。由于STS分子量較小，可能因透析清除而降低療效，也有文獻(xiàn)采用透析后給藥。Malbos等[24]報(bào)道了4例CUA患者，透析后30 min內(nèi)給予STS 12.5～25 g靜脈注射治療。 Araya等[25]和Miceli等[26]的研究也采用了透析后給藥的方法，每次透析后給予25 g STS或25%STS溶液 25 g·(1.73 m2)-1，每次60 min以上。上述方法都能迅速緩解疼痛，16 d至數(shù)周后顯示皮膚改善。Singh等[27]通過對(duì)STS藥動(dòng)學(xué)的研究，建議其治療劑量根據(jù)透析頻率或強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)整。對(duì)常規(guī)透析患者，每次24～25 g，每周3次，透析后給藥。強(qiáng)化透析或連續(xù)性腎臟替代治療的患者需要增加劑量(表1)。對(duì)非透析的慢性腎功不全的患者，劑量需根據(jù)腎功能調(diào)整，估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)>60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者可以每周給予3～5次，對(duì)于eGFR≤60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者建議每周2次，每次12.5 g[28]。Bourgeois等[29]報(bào)道每日靜脈給藥比每周3次靜脈給藥累積劑量增加更快，盡管87%發(fā)生代謝性酸中毒，但耐受良好，且療效差異不明顯。每日靜脈注射STS在腎功能正常的患者也有報(bào)道，并未顯示出不良反應(yīng)的增加[30]。兒童用藥報(bào)道罕見，推薦用量多為25 g·(1.73 m2)-1加入100 mL生理鹽水中，血液透析后給藥，每周3次[25，31]。

近年來國內(nèi)學(xué)者對(duì)CUA治療的報(bào)道也有增加，用藥劑量和方法與國外略有不同。多數(shù)報(bào)道劑量偏小。陳雅等[32]報(bào)道了1名CUA的患者，靜脈注射STS 3.84 g/d，連續(xù)2個(gè)月，聯(lián)合碳酸鑭及甲狀旁腺切除術(shù)緩解了患者的皮膚損害。劉玉秋等[33-34]建議從5 g開始逐步增加劑量，最高到10 g/d，生理鹽水250 mL稀釋后靜脈輸入，每療程2周，每2月一個(gè)療程。其他個(gè)案報(bào)道的用藥劑量范圍為每周3次，每次6.4～16 g[35-36]。陳玉秀等[37]的研究與國外相近，采用25 g STS加入100 mL生理鹽水，透析結(jié)束30 min前使用，多數(shù)也能耐受(28/30)。綜上所述，對(duì)于STS治療劑量，國內(nèi)多低于國外，原因可能是基于人種和體格的差異，也可能受到國人臨床經(jīng)驗(yàn)的影響。因此，我們還需要更多臨床研究探索適宜的治療劑量。在參考國內(nèi)外文獻(xiàn)同時(shí)，建議兼顧人種的差異，從小劑量開始逐漸增加到合適且患者能耐受的治療劑量，同時(shí)密切關(guān)注不良反應(yīng)。

表1 不同透析方案時(shí)硫代硫酸鈉的給藥方案

STS靜脈給藥止痛效果明顯，輸液過程中即可出現(xiàn)疼痛一過性減輕。一般治療2周后疼痛可持續(xù)緩解。皮膚病變好轉(zhuǎn)需要數(shù)周或更長時(shí)間，最短治療時(shí)間為3個(gè)月。STS治療的總時(shí)間通常為6個(gè)月或直至病變完全愈合[7]。 Nigwekar等[38]的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，172例接受STS治療的CUA患者中大多數(shù)臨床癥狀得到改善，其中26.4%完全緩解，18.9%顯著改善，28.3%部分改善。使用STS治療的患者1年病死率為35%[38]，與常規(guī)治療的病死率50%～80%相比，明顯降低[1]。

2.病灶內(nèi)給藥 近年來STS病灶內(nèi)注射也有報(bào)道，該治療方式能迅速緩解疼痛，且患者耐受性較好。Isoherranen等[39]予CUA患者病灶內(nèi)注射STS溶液，每針間隔1～2 cm，劑量為0.5～3.75 g(或濃度為250 mg/mL STS溶液2～15 mL)。每周1～2次，之后根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整注射頻率。2周后病變可減輕。病灶內(nèi)注射后局部藥物濃度較高，避免了靜脈給藥的潛在不良反應(yīng)，如低血壓、代謝性酸中毒等。此外，病灶內(nèi)注射治療劑量更小、更經(jīng)濟(jì)，且操作方便，門診即可進(jìn)行治療。但病灶內(nèi)注射可能導(dǎo)致細(xì)菌侵入誘發(fā)感染[40]。注射時(shí)的疼痛也可能限制局部使用，提前注射利多卡因或用利多卡因稀釋STS或可減輕疼痛[39]。由于目前報(bào)道病例數(shù)較少，局部用藥仍需要更多研究。

3.口服給藥 藥物動(dòng)力學(xué)提示口服STS的生物利用度較差，僅為7.6%，但仍有病例報(bào)道口服有效[41]。Shetty等[41]報(bào)道2名腹膜透析患者，其中一名予以STS 1 500 mg每日二次，4 d后疼痛緩解，數(shù)月后潰瘍愈合。另一名由最初的每天3 000 mg 增加到3 750 mg，最終疼痛緩解和潰瘍面積縮小。靜脈治療后予以口服STS先靜脈后口服的序貫治療也有報(bào)道。有報(bào)道先予以靜脈治療，待患者疼痛緩解、皮膚潰瘍愈合后，改為口服，維持治療6個(gè)月～1年[42-43]?？诜┝繛?.6～1.2 g(每日3次)或2.6 g(每日一次)。其中1例患者因腹瀉，由2.6 g(每日一次)減少劑量為2.6 g(每周3次)，均成功預(yù)防了CUA復(fù)發(fā)。CT顯示病灶鈣化程度減低，所有患者均未發(fā)生代謝性酸中毒等其他藥物不良反應(yīng)。但口服STS的經(jīng)驗(yàn)仍較少，先靜脈注射后口服的序貫治療以預(yù)防CUA復(fù)發(fā)還值得進(jìn)一步研究。

4.腹腔給藥 在腹膜透析患者中有腹腔使用STS的報(bào)道。Mataic等[44]報(bào)道了1例靜脈STS不耐受且靜脈通路建立困難的腹膜透析患者。STS 25 g加入2 L低鈣腹透液保留1 d，隔日一次。研究發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)給藥提高了腹透液對(duì)鈣的清除(提高13 mg/L)。STS與腹膜透析液混合后不產(chǎn)生沉淀，腹腔內(nèi)給藥可避免靜脈用藥導(dǎo)致的消化道癥狀，患者耐受性較好。但STS對(duì)腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)特性的影響尚不清楚[44-45]。Gupta等[46]報(bào)道1例腹膜透析患者在2 L腹膜透析液中加入25 g STS，共3次，12 h后患者出現(xiàn)化學(xué)性腹膜炎。因此，對(duì)于腹膜透析患者，可考慮腹腔給藥，但是有發(fā)生化學(xué)性腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于腹腔給藥的療效報(bào)道較少，需謹(jǐn)慎評(píng)估。

四、STS不良反應(yīng)

STS的不良反應(yīng)以靜脈用藥時(shí)多見，病灶內(nèi)注射、口服及腹腔用藥報(bào)道較少，不良反應(yīng)相對(duì)較少。靜脈使用最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐和代謝性酸中毒[19]，輸液速度過快是導(dǎo)致惡心、嘔吐的主要原因，少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的陰離子間隙升高的代謝性酸中毒[21，47]。嚴(yán)重的酸中毒可導(dǎo)致譫妄、虛弱或心律失常，甚至癲癇發(fā)作[48]?？赡苡幸韵?個(gè)原因?qū)е聡?yán)重酸中毒：(1)硫代硫酸鹽溶解成硫代硫酸；(2)代謝中產(chǎn)生的硫化氫增加氫負(fù)荷；(3)硫化氫抑制氧化磷酸化導(dǎo)致局部缺血，引起乳酸酸中毒[49]?？诜妓釟溻c有助糾正酸中毒，但可能導(dǎo)致鈉負(fù)荷過高。碳酸氫鹽透析液或可緩解STS誘發(fā)的代謝性酸中毒，透析中使用可能減輕上述不良反應(yīng)。

其他少見不良反應(yīng)有流鼻涕、鼻竇充血、QT間期延長[50-51]。有病例報(bào)道它還增加了敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)[19]。發(fā)生這些不良反應(yīng)時(shí)需要調(diào)整劑量或改變用藥途徑，甚至停藥。到目前為止，僅有1例STS治療相關(guān)高鈣血癥的報(bào)道[52]，考慮高鈣血癥可能與高濃度的可溶性硫代硫酸鈣有關(guān)。

一項(xiàng)STS治療CUA的動(dòng)物研究提示長期使用STS與骨強(qiáng)度降低有關(guān)[53]。這可能與STS導(dǎo)致代謝性酸中毒、甲狀旁腺激素水平升高及消耗骨鈣磷酸鹽有關(guān)。另一研究發(fā)現(xiàn)STS治療CUA患者5月后L1-L2腰1-腰2椎體的骨密度沒有變化，但髖關(guān)節(jié)骨密度下降[54]。因此，對(duì)CUA患者，長時(shí)間使用STS仍應(yīng)監(jiān)測骨密度。

五、小結(jié)

STS是治療CUA最常選擇的藥物之一。目前的用藥途徑主要為靜脈注射，國內(nèi)報(bào)道的用藥劑量明顯偏小，可能基于人種和體格的差異。病灶內(nèi)注射也顯示出治療的有效性及較好的耐受性?？诜盟幓蛐蜇炛委熾m有報(bào)道，但口服生物利用度低，尚需進(jìn)一步觀察。因腹腔內(nèi)用藥案例較少，可能增加腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎對(duì)待。盡管目前仍無法評(píng)估單用STS的療效，但它仍為CUA患者提供了一個(gè)有希望的治療策略，只是目前其最佳劑量、用藥時(shí)間及途徑仍需進(jìn)一步研究明確。