血清總膽固醇對晚期結腸癌患者預后的影響

苑小星，楊海芳

北京市平谷區(qū)醫(yī)院血液腫瘤科，北京1012000

2018 年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球預計有1810 萬癌癥新發(fā)病例和960 萬癌癥死亡病例，結腸癌發(fā)病率位居第三，病死率位居第二[1]。已知飲食因素與結腸癌發(fā)病密切相關，高脂低纖維飲食是其發(fā)病的危險因素，脂代謝異?？赡芘c腫瘤發(fā)生發(fā)展相關。本研究回顧性分析結腸癌患者自然病程中總膽固醇異常的發(fā)生與性別、年齡、發(fā)病部位、分化程度、肝轉移、客觀緩解率的關系，及其對患者預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1 月1 日至2017 年12 月31 日北京市平谷區(qū)醫(yī)院收治的Ⅳ期結腸癌患者的病歷資料。納入標準：經(jīng)活檢病理確診為結腸癌；初治且不能行手術切除；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評 分 為0～1分；均行6 個周期的奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案化療（奧沙利鉑85 mg/m2d 1 靜脈滴注，亞葉酸鈣400 mg/m2d 1 靜脈滴注，5-氟尿嘧啶400 mg/m2d 1 靜脈滴注，2400 mg/m2靜脈泵入連續(xù)48 h，每14 天1 次，每2 次為1 個化療周期）。排除標準：既往有高脂血癥或因心腦血管疾病應用過降脂藥物。根據(jù)納入、排除標準，共納入98 例結腸癌患者，根據(jù)健康成人血清總膽固醇水平將患者分為總膽固醇正常組（總膽固醇﹤5.17 mmol/L）36 例和總膽固醇增高組（總膽固醇≥5.17 mmol/L）62 例，收集患者臨床資料，根據(jù)第7 版美國癌癥聯(lián)合委員會制定的TNM 分期標準[2]進行臨床分期。

1.2 觀察指標

①化療療效：依據(jù)實體瘤療效評價標準評價化療療效[3]。目標病灶的評價，完全緩解（complete response，CR）：所有目標病灶消失；部分緩解（partial response，PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病進展（progressive disease，PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：基線病灶長徑總和縮小但未達PR 或增加但未達PD。非目標病灶的評價，CR：所有非目標病灶消失，腫瘤標志物水平正常；PD：出現(xiàn)一個或多個新病灶和（或）存在非目標病灶進展；SD：一個或多個非目標病灶和（或）腫瘤標志物高于正常持續(xù)存在。總療效評價，CR：目標病灶CR+非目標病灶CR，且無新病灶；PR：目標病灶CR+非目標病灶未達CR/SD，或目標病灶PR+非目標病灶無PD，且無新病灶；PD：目標病灶或非目標病灶PD+無論有無新發(fā)病灶，或有新發(fā)病灶；SD：目標病灶SD?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，且至少維持4 周。②總生存時間（overall survival，OS）定義為從確診到患者死于結腸癌的時間。

1.3 隨訪

通過病歷查詢、電話隨訪記錄預后情況。隨訪截至2018 年9 月31 日，隨訪時間9～50 個月，全組患者均獲得有效隨訪，觀察終點事件為死亡；未死亡患者則記錄最后一次隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存分析采用Log-rank 檢驗；多因素分析采用Cox 回歸模型（前進法）。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征的比較

98 例患者中，總膽固醇增高組患者62 例（63.3%），總膽固醇為5.72（4.98，6.52）mmol/L?？偰懝檀荚龈呓M與正常組患者的性別、年齡和發(fā)病部位比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）?？偰懝檀荚龈呓M與正常組患者分化程度及肝轉移情況比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）。（表1）

2.2 療效的比較

總膽固醇增高組患者中，化療后CR 0 例，PR24 例（38.7% ），SD 28 例（45.2% ），PD 10 例（16.1%）。總膽固醇正常組患者中，化療后CR 2例（5.6%），PR 22 例（61.1%），SD 10 例（27.8%），PD 2 例（5.6%）。總膽固醇增高組的ORR 為38.7%（24/62），明顯低于總膽固醇正常組的66.7%（24/36），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.123，P﹤0.01）。

表1 總膽固醇增高組與正常組患者臨床特征的比較

2.3 生存分析

總膽固醇增高組患者的中位生存時間為24 個月（95%CI：20.915～27.085），明顯短于總膽固醇正常組患者的37 個月（95%CI：31.688～42.312），差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝27.829，P﹤0.01）。（圖1）

圖1 總膽固醇增高組（n=62）與正常組（n=36）患者的生存曲線

2.4 預后影響因素的Cox 多因素分析

Cox 多因素分析結果顯示，分化程度、肝轉移、血清總膽固醇均為結腸癌患者預后的獨立影響因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 結腸癌患者預后影響因素的Cox 多因素分析

3 討論

癌癥是環(huán)境因素（如吸煙、不良飲食習慣、環(huán)境污染、藥物、輻射和感染）和體內遺傳因素相互作用的結果，是一個多種因素長期作用、多基因損傷和多階段病理改變的過程。在癌變過程中，腫瘤細胞形成了一套有別于正常細胞的異常代謝模式，其中以糖酵解增高、谷氨酰胺代謝活躍、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化改變、脂肪酸氧化異常等最為顯著，這為其無限增殖、侵襲轉移等惡性行為提供相應的生物合成所必須的能量及原料，研究人員將涉及腫瘤細胞能量供給的現(xiàn)象定義為腫瘤細胞的能量代謝重編程。由于飲食與結腸癌發(fā)病密切相關，所以對結腸癌患者進行脂質異常代謝的研究是個體化治療的重要部分，是專家們關注的熱點問題。有一項多中心隊列研究結果提示總膽固醇（HR=1.66，95%CI：1.12～2.45）和低密度脂蛋白（HR=1.87，95%CI：1.27～2.76）增加結腸癌的患病風險[4]。一項Meta 分析納入17 項試驗共10 876 例病例，提示高水平的總膽固醇和甘油三酯是結腸癌發(fā)病的危險因素，高水平的高密度脂蛋白可降低發(fā)病風險[5]。本研究結果顯示，在結腸癌患者的自然病程中，血清總膽固醇增高的發(fā)生率為63.3%，且與腫瘤細胞分化程度低、肝轉移的發(fā)生密切相關。

脂代謝異?？赡芡ㄟ^膽固醇的直接作用以及脂筏、脂聯(lián)素的間接作用等機制在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。膽固醇的分解產(chǎn)物初級及次級膽汁酸可以改變腸黏膜細胞通透性促進腸道對致癌物的吸收，增加多胺合成限速酶活性，促進腸道上皮增生，誘發(fā)腫瘤；次級膽汁酸可激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB），誘導結腸上皮細胞DNA 損傷，激活表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，誘發(fā)癌變[6]。高膽固醇血癥影響造血干細胞向免疫細胞的分化，逃避免疫監(jiān)視功能，進而有發(fā)生腫瘤的風險[7]。然而膽固醇并非一無是處，有研究表明，CD8+T 細胞質膜膽固醇水平的提高可促進T細胞活化銜接因子（linker for activation of T cells，LAT）的磷酸化，LAT 有增強T 細胞抗原受體聚集形成免疫突觸的作用，進而加強細胞毒性T 細胞對腫瘤抗原的識別并發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用[8]。脂筏可促進內源性膽固醇合成，膽固醇酯的蓄積導致抑癌基因磷酸酶和張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog，PTEN）失活，磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也稱AKT）失去PTEN 的抑制作用后促使細胞過度增殖[9-11]；CD44和基質金屬蛋白酶均需要定位于脂筏才能發(fā)揮作用，CD44 與透明質酸結合后可增強腫瘤細胞的黏附和增殖能力，基質金屬蛋白酶可導致細胞外基質和基底膜的降解和破壞從而促進腫瘤細胞轉移和血管生成[10,12]；脂筏還可以下調鈣黏蛋白表達，影響整聯(lián)蛋白的表達，導致上皮-間充質轉化[11]；缺乏脂筏的內皮細胞可在反式脂肪酸的作用下由G0/G1期進入S期，使處于增殖期的細胞數(shù)量明顯增加[14]。膽固醇參與脂筏的形成并可上調脂筏水平，而低膽固醇水平會導致脂筏的解體[15]。脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的一種細胞因子，有增加胰島素敏感性、抗炎、促凋亡、抑制過度增殖等優(yōu)點[16]，脂聯(lián)素可上調BAX 和p53，抑制受體酪氨酸激酶（Janus acticated kinase，JAK）/信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcristion 3，STAT3）、Bcl-2 和c-myc，激活PTEN 進而抑制PI3K/AKT[17]；亦可上調整合素α5β1 和α2β1 的表達，上調β-鈣黏蛋白的表達，抑制腫瘤細胞侵襲[18]；還可抑制p38，抑制巨噬細胞成熟，減少腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素（interleukin，IL）-6 的分泌，促進抗炎因子IL-10 的分泌[19]，發(fā)揮其抗炎作用。腫瘤動物模型血清中脂聯(lián)素水平偏低，脂聯(lián)素受體及脂聯(lián)素在結腸癌組織中的表達較正常結腸組織顯著減少，兩者的表達與結腸癌的浸潤及轉移呈明顯負相關[20-21]。

關于脂代謝異常與結腸癌預后的關系，研究結果不盡一致。一項回顧性研究分析1318 例術后結腸癌患者的預后與動脈粥樣硬化指數(shù)（AI）[即（總膽固醇-高密度脂蛋白）/高密度脂蛋白]及低密度脂蛋白與高密度脂蛋白的比值的相關性，結果提示兩者均與病死率密切相關（HR=1.41、1.35，P﹤0.01）[22]。一項對17 115 例行根治術的Ⅰ～Ⅲ期結腸癌患者的回顧性分析顯示，術前曾應用降脂藥物患者有較好的癌癥特異生存率和總生存期[23]。也有研究顯示，低密度脂蛋白是結腸癌預后的獨立危險因素，而膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白均與無進展生存期無關[24]。本研究顯示，膽固醇正常組患者的ORR 和中位生存時間均明顯優(yōu)于膽固醇增高組（P﹤0.01）。Cox 多因素分析顯示，血清總膽固醇為影響晚期結腸癌患者預后的獨立因素，這可能與高膽固醇血癥患者具有侵襲性更強的腫瘤學行為和身體狀況較差有關。

本研究僅為單中心的回顧性研究，本地區(qū)居民飲食習慣及健康意識亦可能影響血脂水平，且癌癥患者病情復雜，故需要多中心、更大樣本的研究提供循證醫(yī)學證據(jù)。