肌層浸潤(rùn)性膀胱癌保留膀胱治療的研究進(jìn)展

韓志興，趙玉千，劉慶軍，紀(jì)世琪，張海建

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院泌尿外科，北京1000150

膀胱癌在生殖系統(tǒng)領(lǐng)域?yàn)楦甙l(fā)惡性腫瘤之一，在中國(guó)因老齡化及生活中逐漸增多的致癌物質(zhì)等影響，發(fā)病率逐年呈增高趨勢(shì)[1]。在所有新診斷病例中肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）約占30%，其中約50%最終進(jìn)展至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。當(dāng)前對(duì)MIBC 的治療以根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃（pelvic lymph node dissection，PLND）為標(biāo)準(zhǔn)方案，可使其5 年生存率提升43%～57%，有效避免腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。然而絕大多數(shù)MIBC 患者在初步診斷時(shí)已超過(guò)65 歲，患者多伴隨基礎(chǔ)性疾病，身體條件較差，難以耐受根治術(shù)。另一方面，RC 手術(shù)的高創(chuàng)傷、高風(fēng)險(xiǎn)、高并發(fā)癥發(fā)生率以及術(shù)后尿道改流所造成的生活方式改變，導(dǎo)致機(jī)體條件允許的許多患者不愿接受該術(shù)式。隨著放化療等輔助治療手段的發(fā)展，越來(lái)越多的有力證據(jù)表明采取保留膀胱的治療方案，可獲得與根治術(shù)相同的腫瘤學(xué)預(yù)后，且患者生活質(zhì)量更優(yōu)，為MIBC 治療提供了新的選擇，但需對(duì)患者嚴(yán)格篩選，并行嚴(yán)密術(shù)后隨訪，以及時(shí)開(kāi)展挽救性膀胱切除術(shù)[3-4]。本文即以近年臨床所開(kāi)展的以手術(shù)為基礎(chǔ)的MIBC保留膀胱治療策略進(jìn)行綜述。

1 MIBC 保留膀胱治療的特點(diǎn)與患者篩選

無(wú)論根治術(shù)還是保留膀胱治療，其最終目的均是最大化延長(zhǎng)患者生存期。因多數(shù)MIBC 患者在確診或手術(shù)治療前已存在轉(zhuǎn)移灶，因此單獨(dú)手術(shù)或放化療效果往往不能達(dá)到預(yù)期。隨著浸潤(rùn)加重或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床控制病情的難度將顯著增加。目前保留膀胱治療以完全經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of the bladder tumor，TURBT）結(jié)合放化療為主，即三聯(lián)療法，可取得與根治術(shù)相當(dāng)?shù)? 年生存率[5]。目前對(duì)于MIBC 患者的篩選標(biāo)準(zhǔn)主要為：合適的膀胱容量與功能、腫瘤單發(fā)且體積≤2 cm3、腫瘤分期較早（T2～3期）、可行完全TURBT、無(wú)腎盂積水或輸尿管梗阻等合并癥、無(wú)原位癌（carcinoma in situ，CIS）、無(wú)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)以及體力狀態(tài)與腎功能良好等[6-7]。

2 保留膀胱治療方案

2.1 膀胱部分切除術(shù)（patical cystectomy，PC）

PC 在MIBC 患者的保留膀胱治療中，可完整對(duì)腫瘤所侵犯的膀胱壁全層及邊緣脂肪組織予以切除，并可于術(shù)中加行PLND 手術(shù)，對(duì)腫瘤分期及制定下一步治療策略有益。相較于RC 手術(shù)，PC 手術(shù)耗時(shí)短、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，且保留正常的膀胱功能與性功能，有助于提升患者生活質(zhì)量。但PC 適用于較少患者，其適應(yīng)證為單發(fā)、無(wú)CIS 的T2期腫瘤，且腫瘤位置最好遠(yuǎn)離膀胱頸的膀胱前壁或頂部。早期因未符合最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)選取手術(shù)患者，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差而備受懷疑。近年在嚴(yán)格篩選患者后，可提高其對(duì)腫瘤的局部控制率。余昆等[8]報(bào)道對(duì)105 例MIBC 患者施予PC 治療，患者5 年總生存率達(dá)61.7%，腫瘤特定生存率（cancerspecific survival，CSS）為58.3%，與RC 組水平相當(dāng)。Herr[9]研究顯示，43 例T2～3N0M0期MIBC 患者行PC 術(shù)后予以10 年隨訪，CSS 為74%，58%的患者保留正常膀胱功能。國(guó)內(nèi)Zhang 等[10]的同期PC 研究中，pT3～4期或pN+期患者加以甲氨蝶呤+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+順鉑（MVAC）方案化療及放療，復(fù)發(fā)率為16%，腫瘤結(jié)局與上述研究基本一致。

2.2 TURBT

TURBT 需將MIBC 全部所見(jiàn)腫瘤切除直至深肌層或膀胱壁全層，以使脂肪顯露。作為一種較為理想化的手術(shù)方案，對(duì)入選患者的需求較高：腫瘤體積小、無(wú)上尿路并發(fā)癥、腫瘤基底及周邊活檢呈陰性結(jié)果、不支持腫瘤局部擴(kuò)散。目前關(guān)于TURBT 單一治療與綜合治療或RC 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，通常為比較性研究，不可控、非隨機(jī)。更有研究稱其對(duì)腫瘤的控制較差，臨床復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率較高，并非一種有效的MIBC 治療手段[11]。

2.3 化療

2.3.1 輔助化療 Shipley 等[12]對(duì)190 例T2～4a期膀胱癌患者采取TURBT 同期化療，5 年、10 年總生存率分別為54%、36%，保留完整膀胱的10 年CSS 為45%，證實(shí)約有一半患者因保留完整膀胱而長(zhǎng)期受益。馬寶杰等[13]對(duì)100 例盆腔淋巴結(jié)陰性MIBC 患者行PC 聯(lián)合術(shù)后輔助化療，給予9～120 個(gè)月隨訪，5 年總生存率為58%，CSS 為64%，無(wú)復(fù)發(fā)生存率為50%。臨床一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案為MVAC，但因存在較多不良反應(yīng)而應(yīng)用受限。近年吉西他濱+順鉑（GC）逐漸代替其為優(yōu)選方法，具有與MVAC 相當(dāng)?shù)寞熜В夷褪苄耘c安全性更好。當(dāng)前臨床推薦應(yīng)用3～4 個(gè)周期化療方案。

2.3.2 新輔助化療 近年TURBT 術(shù)前新輔助化療成為MIBC 保留膀胱的重要治療方法之一，可達(dá)成以下目的：①降低腫瘤分期，促使手術(shù)絕對(duì)禁忌向相對(duì)禁忌轉(zhuǎn)換；②殺滅全身微轉(zhuǎn)移灶，以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提升晚期帶瘤生存率；③加速殘余于膀胱黏膜的腫瘤細(xì)胞及原位癌腫瘤細(xì)胞消亡，降低術(shù)后復(fù)發(fā)可能性；④對(duì)所用化療藥物是否對(duì)腫瘤有效做出明確判斷，以為制定術(shù)后治療方案提供重要信息。在歐洲癌癥治療研究組織（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）多中心隨機(jī)研究中，比較單純膀胱切除術(shù)與聯(lián)合新輔助化療的療效，結(jié)果顯示后者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%，而生存率提升5%。樊曉棟等[14]開(kāi)展12 個(gè)中心3286 例膀胱癌患者的薈萃分析，新輔助化療患者（1636 例）相較單純手術(shù)組或放療組患者，5 年生存率明顯更優(yōu)。Madrigal-Matute 等[15]對(duì)127 例經(jīng)嚴(yán)格篩選的MIBC 患者施行以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療，并于3 個(gè)周期后聯(lián)合膀胱內(nèi)灌注化療以維持，中位隨訪時(shí)間為31.9 個(gè)月，完全緩解率為71.7%，未完全緩解的25 例患者中有15 例呈浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)，10 例呈淺表性復(fù)發(fā)，5 年總生存率、CSS分別為50.0%、59.5%，5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率與無(wú)進(jìn)展生存率分別為62.2%、76.9%。證實(shí)TURBT+新輔助化療，可對(duì)腫瘤控制、生存改善及降低復(fù)發(fā)率等發(fā)揮積極促進(jìn)作用，但所涉及患者為嚴(yán)格篩選的T2期腫瘤患者。該方案主要適用于不接受標(biāo)準(zhǔn)方案或無(wú)法耐受RC 的患者。此外，因缺乏化療藥物組合、療程以及評(píng)估時(shí)機(jī)等的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，或可延誤對(duì)化療藥物不敏感以及因病情進(jìn)展迅速而需行RC 手術(shù)的時(shí)機(jī)。

2.3.3 髂內(nèi)動(dòng)脈化療 因髂內(nèi)動(dòng)脈負(fù)責(zé)腫瘤病灶血供，對(duì)其進(jìn)行靶向化療可使藥物直接抵達(dá)膀胱腫瘤，增加血藥濃度，增強(qiáng)對(duì)腫瘤組織的殺傷力。文獻(xiàn)結(jié)果顯示，動(dòng)脈灌注化療可使局部藥物濃度提升至全身的200～400 倍，作用于腫瘤組織為正常組織的5～20 倍，因此可減輕全身化療所致不良反應(yīng)[16]。在膀胱保留術(shù)前對(duì)髂內(nèi)動(dòng)脈行化療，可使腫瘤細(xì)胞生物膜系統(tǒng)破壞，并誘發(fā)蛋白質(zhì)合成障礙，損傷酶系統(tǒng)，使腫瘤間質(zhì)血管減少，血流供應(yīng)障礙，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死凋亡。同時(shí)，還可減少TURBT 術(shù)中出血量，使腫瘤細(xì)胞播散與轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)大大降低，并促使腫瘤體積縮小，分期降低，有助于提升手術(shù)切除率，增大患者保留膀胱的可能性。目前對(duì)于髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞化療術(shù)的治療藥物組合尚無(wú)公認(rèn)方案，絲裂霉素+順鉑+吉西他濱為較常用的組合。其中絲裂霉素對(duì)G1期、早S 期最為敏感，對(duì)G2期低敏；吉西他濱作為周期特異性藥物，作用于S 期細(xì)胞，并可阻止G1期進(jìn)展至S 期；順鉑具細(xì)胞毒性，可有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制，并破壞其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，具有廣譜抗癌作用[17-20]。另有報(bào)道稱，髂內(nèi)動(dòng)脈灌注可選用吡柔比星，并聯(lián)合5-氟尿嘧啶、羥喜樹(shù)堿化療方案，可降低鉑類化療方案所致的嚴(yán)重肝腎損害、消化道不良反應(yīng)及骨髓抑制等。高陽(yáng)等[21]對(duì)56 例MIBC 患者積極應(yīng)用PC 或TURBT 后予髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療（吡柔比星+5-氟尿嘧啶+羥喜樹(shù)堿）與膀胱灌注化療，取得94.6%的治療有效率。周正興等[22]對(duì)24 例MIBC 患者開(kāi)展TURBT+髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療，5 年總生存率達(dá)50%，術(shù)后隨訪1、3、5 年復(fù)發(fā)率依次降低（89.2%、65.6%、37.5%）。由此可見(jiàn)，TURBT 聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈化療，可使MIBC 患者獲得滿意的生存率與較高的安全性，對(duì)不愿或不能行RC 患者而言，不失為一種可靠的選擇。

2.4 放療

對(duì)于高齡、伴隨多種基礎(chǔ)性疾病、無(wú)法耐受手術(shù)或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，需謹(jǐn)慎選擇放化療，要求患者有足夠的膀胱容量，并排除尿失禁或尿道狹窄等情況。龔虹云等[23]對(duì)行根治性放療與RC的MIBC 患者的效果進(jìn)行比較，5 年總生存率無(wú)差異。但Zhou 等[24]提出單純放療對(duì)腫瘤的控制效果不佳，且總生存時(shí)間相較手術(shù)患者更短。因此單一放療臨床并不推薦，通常與手術(shù)聯(lián)合。

2.5 保留膀胱后復(fù)發(fā)的挽救措施

通常而言，接受不同保留膀胱治療的MIBC 患者可有不同程度復(fù)發(fā)，對(duì)于非浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)可實(shí)施TURBT 聯(lián)合膀胱灌注化療干預(yù)；浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)、誘導(dǎo)化療未完全反應(yīng)或反復(fù)非浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)者可考慮行挽救性膀胱切除術(shù)。該術(shù)式與RC 相比在術(shù)后并發(fā)癥方面有所不同。Ramani 等[25]研究提出，挽救性切除的患者相較最初即接受RC 的患者，圍手術(shù)期死亡率并無(wú)顯著差異，但挽救性切除術(shù)后吻合口狹窄的發(fā)生率相對(duì)較高。

3 小結(jié)與展望

雖目前RC 仍為MIBC 治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但對(duì)于不愿或不適合接受RC 且符合特定條件的MIBC患者，可選擇保留膀胱綜合治療。單一TURBT 或單一放療臨床并不推薦，TURBT 聯(lián)合放化療的三聯(lián)療法作為可取得與RC 同等腫瘤控制率且因保留膀胱功能而使生活質(zhì)量大幅提升的有效方案，獲得臨床認(rèn)可。但仍需嚴(yán)密隨訪與監(jiān)測(cè)，一旦腫瘤復(fù)發(fā)，需及時(shí)實(shí)施挽救性膀胱切除術(shù)。對(duì)于符合PC 適應(yīng)證患者，可在放化療誘導(dǎo)后聯(lián)合應(yīng)用PC與PLND，以取得預(yù)期效果。然而關(guān)于其實(shí)用性與有效性仍待大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以驗(yàn)證。在乳腺癌的預(yù)后研究中，腫瘤基因表達(dá)的分析在治療決策中起重要作用。但在MIBC 及其他腫瘤治療中尚未常規(guī)應(yīng)用，為進(jìn)一步改善保留膀胱治療后腫瘤結(jié)局，重視腫瘤分子標(biāo)志物這一與MIBC 誘導(dǎo)應(yīng)答、預(yù)后等相關(guān)的因素，為今后重要的研究方向。

隨著研究的不斷深入與診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，更為精確的腫瘤分期、優(yōu)化的選擇標(biāo)準(zhǔn)以及不斷改進(jìn)的治療方案等均將促使實(shí)施更為有效和個(gè)體化的治療措施，為MIBC 患者的保留膀胱治療帶來(lái)新的美好前景。