殘端陰道上皮內(nèi)瘤變的臨床特征分析

呂笑冬，楊俊芳，張坤

北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京1001910

陰道上皮內(nèi)瘤變（vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）是一類比較罕見的疾病，定義為陰道上皮存在鱗狀細(xì)胞異型但沒有侵襲間質(zhì)。根據(jù)其病變累及范圍可分為VAINⅠ、VAINⅡ和VAINⅢ型。VAINⅠ和VAINⅡ分別累及上皮的下1/3 和下2/3，而VAINⅢ則累及上皮的2/3 以上，原位癌累及上皮全層，也歸為VAINⅢ。根據(jù)2014 年世界衛(wèi)生組織（WHO）的分類原則[1]，VAINⅠ也被定義為低級別的上皮內(nèi)病變，但其自行消退的比例較高，極少進(jìn)展為陰道癌，而VAINⅡ、Ⅲ則被定義為高級別上皮內(nèi)病變，有進(jìn)展為陰道癌的可能。數(shù)據(jù)顯示，美國VAIN 的發(fā)病率（0.2～0.3）/10 萬[2]，近年來，隨著液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thinprep cytologic test，TCT）和人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）篩查的廣泛開展，VAIN 的早期診斷率逐漸提高。確診的VAIN 患者中，40%～60%曾行子宮切除術(shù)，而進(jìn)行子宮切除的最常見原因就是宮頸病變或?qū)m頸癌[3-4]。對于擬行子宮切除術(shù)患者，術(shù)前需仔細(xì)評估宮頸及陰道壁情況，及早發(fā)現(xiàn)和治療VAIN，本文對殘端陰道上皮內(nèi)瘤變的臨床特征進(jìn)行綜述。

1 殘端VAIN 的高危因素

1.1 VAIN 與HPV 感染

VAIN 主要由高危型HPV 病毒的持續(xù)感染引起。此外，多個性伴侶、吸煙、免疫抑制[包括人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）]也是HPV 病毒感染的高危因素，同樣可導(dǎo)致VAIN。VAIN 患者HPV 的感染率可高達(dá)88%，HPV58、HPV81 等在低級別VAIN 中較為常見，而HPV16 在VAINⅢ中的感染率可達(dá)51%[4]，64%的陰道高級別上皮內(nèi)瘤變和浸潤性陰道癌與HPV16 或HPV18 有關(guān)[5]。

1.2 VAIN 與CIN

高危型HPV 感染同時也是導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）的主要病因，通過加強(qiáng)宮頸癌的早期篩查可提高VAIN 的檢出率。Zhang 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，11%的宮頸細(xì)胞學(xué)異常的患者同時存在VAIN 和CIN。He 等[7]的前瞻性研究對TCT 或HPV 異常的患者進(jìn)行宮頸及陰道可疑病變的陰道鏡活檢，結(jié)果顯示，CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ的患者合并VAIN 的發(fā)生率分別為17.2%、18.4%和22.6%，且隨著CIN 病變的等級增加，VAIN 的級別也有所增加，表明CIN 與VAIN 的發(fā)病具有一定的同源性。

1.3 VAIN 與子宮切除術(shù)

接受過子宮切除手術(shù)，尤其是因CINⅢ或?qū)m頸癌行子宮切除術(shù)的患者，更易發(fā)生VAIN[3-4]。一種可能是因為行子宮切除術(shù)前并未通過陰道鏡充分檢查陰道是否存在病灶，未發(fā)現(xiàn)或未經(jīng)治療的宮頸病變進(jìn)展至陰道，導(dǎo)致VAIN 漏診，而在術(shù)后行細(xì)胞學(xué)篩查時發(fā)現(xiàn)異常，但VAIN 可在子宮切除術(shù)后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生。另一種可能是因為子宮切除術(shù)后陰道殘端愈合過程中陰道上皮受致癌因素刺激，尤其是HPV 感染而導(dǎo)致癌前病變發(fā)生。

1.3.1 因良性疾病行子宮切除術(shù)后的VAIN 接受子宮切除術(shù)的患者，因良性疾病接受手術(shù)的比例可占90%以上，而因癌前病變或婦科惡性腫瘤（包括宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等）接受手術(shù)的比例僅占6%～10%[8]。Stokes-Lampard 等[9]的系統(tǒng)性分析發(fā)現(xiàn)，6543 例因良性疾?。ǚ荂IN）行子宮切除術(shù)的患者術(shù)后隨訪中出現(xiàn)VAIN 的比例為0.12%，而進(jìn)展為陰道癌的比例為0。因此，2016 年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會指出，此類患者術(shù)后不需要進(jìn)行陰道斷端的細(xì)胞學(xué)篩查[10]。但也有學(xué)者持反對意見，Cong等[11]的研究顯示，13.3%的VAIN 患者和9.7%的VAINⅡ、VAINⅢ患者有因非宮頸疾病而行子宮切除術(shù)的病史，術(shù)后應(yīng)常規(guī)行陰道殘端的細(xì)胞學(xué)篩查。

1.3.2 因?qū)m頸病變行子宮切除術(shù)后的VAIN 與因良性疾?。ǚ荂IN）行子宮切除術(shù)的女性患者相比，因CINⅢ或?qū)m頸癌行子宮切除術(shù)患者VAIN 的發(fā)生率更高[12]，術(shù)后發(fā)生VAIN 的間隔時間更短，更易發(fā)生高級別VAIN11]。Gupta 等[8]對2658 例子宮切除術(shù)后患者進(jìn)行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，因子宮良性病變行子宮切除術(shù)的患者，術(shù)后VAIN 的發(fā)生率率僅為0.5%，其中80%發(fā)生于術(shù)后2～10 年；而因?qū)m頸癌或CINⅢ行子宮切除術(shù)的患者，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或VAIN 的發(fā)生率可達(dá)7%，且90%以上發(fā)生于術(shù)后2年內(nèi)。研究顯示，因CINⅢ、宮頸癌Ⅰa 期及Ⅰb 期行手術(shù)治療的患者VAIN 的發(fā)生率和發(fā)生級別隨宮頸病變級別的升高明顯增加[13]。Li 等[14]隨訪了147 例因?qū)m頸癌行根治性子宮切除術(shù)的患者，其中10.9%（16/147）患者在術(shù)后2 年內(nèi)出現(xiàn)了VAIN。

2 殘端VAIN 的臨床特征

VAIN 好發(fā)于43～60 歲的女性，可伴有陰道分泌物增多或接觸性出血等的癥狀，但大多數(shù)患者無臨床表現(xiàn)，通常是在子宮切除術(shù)后的常規(guī)細(xì)胞學(xué)篩查中發(fā)現(xiàn)，然后通過陰道鏡下多點活檢明確診斷。陰道鏡檢查時需充分暴露整個陰道，去除多余分泌物，于醋酸白色區(qū)域和碘不著色區(qū)取活檢，厚醋白、粗鑲嵌/點血管常提示存在高級別上皮內(nèi)病變。特別應(yīng)注意的是，VAIN 病變的位置常呈多灶狀，且多位于陰道上段[15]，這可能是由于性生活或使用衛(wèi)生棉條導(dǎo)致陰道局部尤其是陰道上段黏膜損傷，繼而感染HPV 有關(guān)。而子宮切除術(shù)后的患者，病變常隱藏于陰道頂端瘢痕或凹陷處，這可能是由于陰道斷端傷口愈合過程中易受致癌因素刺激，特別是HPV 感染而導(dǎo)致腫瘤。Jentschke等[3]對65例VAIN患者進(jìn)行回顧分析，結(jié)果顯示，2/3的VAIN 患者曾接受過子宮切除術(shù)，55%的病變發(fā)生于陰道上1/3。另有研究發(fā)現(xiàn)，因?qū)m頸癌Ⅰ期或CINⅢ行子宮切除術(shù)的術(shù)后患者，發(fā)生VAIN 的病變位置均位于陰道上1/3[7]。

3 殘端VAIN 的治療

VAIN 的治療方法包括手術(shù)切除、激光消融、局部治療及放療等，但由于VAIN 的發(fā)生率很低，很難設(shè)計前瞻性研究來比較不同治療方法的效果，因此，VAIN 的治療并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前，多數(shù)研究認(rèn)為，低級別的VAIN 常可自行消退，惡變的可能性極小，臨床上可選擇密切隨訪。而高級別陰道上皮內(nèi)瘤變很難自行消退，且有進(jìn)展為陰道癌的風(fēng)險，需要治療干預(yù)。

手術(shù)切除是高級別VAIN 的主要治療方法，包括局部病灶切除術(shù)、部分陰道切除術(shù)和全陰道切除術(shù)。研究顯示，接受子宮切除術(shù)的VAIN 患者，陰道部分切除術(shù)可作為首選，因其病變位置常位于陰道斷端縫合的凹陷處，其他治療手段難以接近這些病變，而手術(shù)治療的治愈率高、復(fù)發(fā)率低，且能夠夠提供完整的組織標(biāo)本進(jìn)行病理活檢，從而發(fā)現(xiàn)隱匿的浸潤性陰道癌[16]。陰道部分切除術(shù)的復(fù)發(fā)率為12%～21%，可以發(fā)現(xiàn)12%～28%的隱匿性陰道癌。行手術(shù)切除的VAIN 患者中，先前因?qū)m頸病變行子宮切除術(shù)的VAIN 患者，術(shù)后更易出現(xiàn)組織病理學(xué)的風(fēng)險升級[17]（即術(shù)前陰道鏡活檢病理為VAINⅡ，而術(shù)后診斷為VAINⅢ）。因此，既往因?qū)m頸病變行子宮切除的VAINⅡ患者，應(yīng)更積極選擇手術(shù)切除。但也有學(xué)者指出，陰道部分切除術(shù)可出現(xiàn)膀胱損傷、術(shù)中及術(shù)后出血、傷口感染、術(shù)后陰道縮短、陰道狹窄等手術(shù)并發(fā)癥，應(yīng)慎重選擇，尤其是先前已行子宮切除術(shù)的患者，手術(shù)難度更高、并發(fā)癥更常見。因此，子宮切除術(shù)前，應(yīng)充分評估陰道是否存在VAIN 病變，避免術(shù)后因陰道殘端VAIN 病變的持續(xù)和進(jìn)展導(dǎo)致治療困難。Choi 等[18]采用經(jīng)腹腔鏡陰道部分切除術(shù)資料子宮切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)VAIN 且病灶集中于陰道上1/3 的患者，該術(shù)式具有術(shù)中解剖層次更加清晰、周圍臟器損傷較少的優(yōu)點，但該研究納入的手術(shù)例數(shù)較少且缺乏遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果。

病灶電灼術(shù)也是治療VAINⅡ～Ⅲ的常用治療方法，具有安全、方便、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點。石杏先等[19]對20 例VAINⅡ～Ⅲ的患者進(jìn)行病灶電灼，電灼深度0.3～0.4 cm，寬度為病灶邊緣外0.3～0.5 cm，術(shù)后1 年隨訪無復(fù)發(fā)，但該研究的樣本量較小，隨訪時間短。

二氧化碳激光汽化治療是一種常用的局部組織消融技術(shù)，并發(fā)癥較小、耐受性好，適用于年輕且希望保留性功能的患者。研究顯示，激光消融治療可以使85.7%因CIN 行子宮切除術(shù)后發(fā)生VAINⅡ～Ⅲ的患者實現(xiàn)病變消退[20]，但與手術(shù)切除相比，激光治療的疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的風(fēng)險要高得多（25% vs 61%）[9]。但也有研究顯示，對于單病灶的VAIN，手術(shù)切除較其他治療方法治愈率更高且復(fù)發(fā)風(fēng)險更低，對于多點病灶，激光治療效果更好[21]。激光消融也存在局限性，若陰道鏡檢時病變不能完全可見（如子宮切除術(shù)后陰道后穹隆縫線處的病變）或懷疑有侵襲性病變，就不應(yīng)選擇消融治療。

此外，局部使用5%咪喹莫特乳膏或5-氟尿嘧啶、放療也是治療VAIN 的有效方法，但放療的不良反應(yīng)較多，如陰道狹窄、陰道潰瘍及泌尿系癥狀，現(xiàn)已較少使用。

VAIN 治療方案的選擇應(yīng)依據(jù)患者的具體情況，考慮患者的年齡、身體狀況、既往病史、病灶的位置及保留性功能的期望等。術(shù)前陰道鏡檢查應(yīng)注意避免遺漏病灶，并應(yīng)當(dāng)充分告知患者各項治療方案的并發(fā)癥或不良反應(yīng)，對于既往有宮頸病變切除子宮的患者要更加警惕隱匿性陰道癌的可能。

4 殘端VAIN 的預(yù)后

VAIN 患者治療后需要嚴(yán)密隨訪，治療后的1～2 年內(nèi)應(yīng)每6 個月進(jìn)行1 次婦科檢查和陰道細(xì)胞學(xué)檢查，此后每年1 次，以評估病變的持續(xù)或進(jìn)展情況?？紤]HPV 在VAIN 的發(fā)生和進(jìn)展中的重要作用，在隨訪中加入HPV 檢查也有一定的必要性。宋昱等[22]研究發(fā)現(xiàn)，HPV 檢查診斷子宮切除術(shù)后VAINⅠ的靈敏度為85.0%（142/167），診斷VAINⅡ～Ⅲ的靈敏度為91.4%（74/81），且不論選擇何種治療方法，VAIN 復(fù)發(fā)的風(fēng)險均較高。研究顯示，超過50%的VAIN 患者治療后可再次出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)異?；蜿幍犁R異常[3]。VAINⅢ進(jìn)展為陰道癌的概率是VAINⅡ的10 倍，VAINⅢ進(jìn)展為浸潤性陰道癌的中位時間21.4 個月（5.0～44.8 個月）[19]。高危型HPV的持續(xù)感染是子宮切除術(shù)后VAIN 患者復(fù)發(fā)或進(jìn)展的主要原因[23]。一項來自意大利的多中心研究隨訪了205 例高級別VAIN 的患者，其中12 例進(jìn)展為陰道癌；而在45 例因?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變行子宮切除術(shù)患者中，20%（9/45）進(jìn)展為浸潤性癌[24]。因此，對于因HPV 感染導(dǎo)致宮頸疾病而切除子宮的患者，應(yīng)當(dāng)高度警惕陰道癌的發(fā)生。

5 小結(jié)

因?qū)m頸病變行子宮切除術(shù)的患者術(shù)后隨訪應(yīng)注意VAIN 的可能，尤其是存在高危型HPV 感染的患者，患者往往缺少特異的臨床癥狀，病灶隱匿，主要依靠陰道鏡活檢明確診斷。殘端VAIN 的治療選擇上還沒有臨床共識，需要根據(jù)患者的年齡、身體狀況及病灶情況個體化治療。因?qū)m頸CINⅢ或?qū)m頸癌行子宮切除的VAINⅡ～Ⅲ患者，更應(yīng)積極選擇手術(shù)切除治療。此外，病灶電灼或激光治療療效顯著，希望將來能有更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。