假包膜外切除技術(shù)在生長激素型垂體腺瘤神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶手術(shù)中的應(yīng)用

王西憲，曹雷雨，李鵬濤，張庭榮，周凱

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科，新疆 烏魯木齊830054）

生長激素（growth hormone，GH）型垂體腺瘤是臨床上常見的功能性垂體腺瘤之一，發(fā)病率為70/100萬，雖然病程進(jìn)展緩慢，但長期過渡分泌GH導(dǎo)致患者出現(xiàn)鼻翼增大、口唇肥厚等面容改變，并造成高血壓、心臟擴(kuò)大、呼吸暫停綜合征等心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)慢性并發(fā)癥發(fā)生，嚴(yán)重危害患者健康，為患者正常工作生活帶來了極大的困擾[1]。神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療GH型垂體腺瘤創(chuàng)傷小，手術(shù)安全性高，療效較佳，對改善該病患者的預(yù)后有重要意義。假包膜是垂體腺瘤壓迫鄰近的正常垂體組織形成的一層膜狀結(jié)構(gòu)。有學(xué)者[2]認(rèn)為，利用假包膜外切除技術(shù)可以明顯提高功能性垂體腺瘤的全切率。本研究回顧性分析我科2014年1月－2019年4月收住的接受神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療的GH型垂體腺瘤患者，根據(jù)手術(shù)過程分為兩組，術(shù)中可以明顯分辨假包膜結(jié)構(gòu)并沿假包膜分離切除瘤體者作為假包膜外切除組，術(shù)中無法分辨假包膜結(jié)構(gòu)并采用假包膜內(nèi)切除瘤體者作為假包膜內(nèi)切除組。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月－2019年4月我科收治的接受神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療的GH型垂體腺瘤患者作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合GH型垂體腺瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)；②行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)發(fā)GH型垂體腺瘤；②合并嚴(yán)重心、肝、肺等重要臟器疾病、不能耐受全麻手術(shù)者；③病理為非GH型垂體腺瘤。本研究共納入118例患者，其中假包膜結(jié)構(gòu)明顯并采用假包膜外切除技術(shù)者作為假包膜外切除組（55例），假包膜結(jié)構(gòu)無法辨認(rèn)并采用假包膜內(nèi)切除者作為假包膜內(nèi)切除組（63例）。假包膜外切除組中，男26例，女29例，中位年齡41.5 歲，病程2 個(gè)月～6年；表現(xiàn)為肢端肥大48例，頭痛32例，視力下降37例，視野缺損35例，四肢關(guān)節(jié)痛8例；腫瘤直徑小于1.0 cm 的微腺瘤16例，腫瘤直徑1.1～3.0 cm的大腺瘤29例，腫瘤直徑大于3.0 cm的巨大腺瘤10例。假包膜內(nèi)切除組中，男31例，女32例，中位年齡39.9歲，病程3個(gè)月～11年；表現(xiàn)為肢端肥大57例，頭痛38例，視力下降40例，視野缺損37例，四肢關(guān)節(jié)痛11例；腫瘤直徑小于1.0 cm 的微腺瘤18例，腫瘤直徑1.1～3.0 cm 的大腺瘤32例，腫瘤直徑大于3.0 cm的巨大腺瘤13例。118例患者的術(shù)者均來自同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)，術(shù)后病理診斷均為GH 型垂體腺瘤。兩組患者一般情況、腫瘤分級及影響手術(shù)效果的相關(guān)干擾因素比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 例（%）Table 1 Comparison of the general data between the two groups n（%）

1.2 影像學(xué)檢查

兩組患者術(shù)前常規(guī)行垂體核磁平掃及增強(qiáng)，測量腫瘤直徑大小，并根據(jù)Knosp分級法做垂體腺瘤侵襲性分級；術(shù)前常規(guī)行鞍區(qū)CT 平掃及三維重建，以評估患者蝶竇及篩竇分隔情況與氣化程度；術(shù)前常規(guī)行頭部CT 血管造影（CT angiography，CTA）檢查，排除顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等血管性病變；術(shù)后3 d內(nèi)、術(shù)后3及6個(gè)月分別復(fù)查垂體核磁平掃及增強(qiáng)。

1.3 內(nèi)分泌學(xué)檢查

兩組患者術(shù)前常規(guī)行隨機(jī)GH、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平測定和75 g 葡萄糖生長激素抑制試驗(yàn)（glucose growth hormone inhibition test，OGTT），并行垂體腎上腺軸、垂體甲狀腺軸、垂體性腺軸激素水平檢查，排除混合瘤可能；術(shù)后第1 天、術(shù)后第7 天及術(shù)后3 個(gè)月分別再次行隨機(jī)GH、IGF-1水平測定和OGTT試驗(yàn)，評估患者是否生化治愈。

1.4 手術(shù)方法

采用雙側(cè)鼻孔KARL STORZ 0°和/或30°硬性廣角內(nèi)鏡，擴(kuò)張雙側(cè)鼻腔后，內(nèi)鏡下尋找蝶篩隱窩及右側(cè)蝶竇開口，使用微型高頻針狀電極圍繞蝶竇開口取倒C 形切口，分離黏膜瓣，于犁狀骨根部切開鼻中隔，使用高速磨鉆磨開蝶竇各壁，辨認(rèn)斜坡隱窩和鞍底，類圓形磨開鞍底，切開鞍底硬膜，尋找假包膜。若假包膜結(jié)構(gòu)明顯，采用假包膜外切除技術(shù)切除瘤體后假包膜，若假包膜結(jié)構(gòu)無法辨認(rèn)，采用假包膜內(nèi)切除瘤體。如術(shù)中發(fā)生腦脊液漏，取自體闊筋膜、脂肪填塞，重建鞍底，黏膜瓣覆蓋術(shù)區(qū)。

1.5 觀察指標(biāo)

生化治愈標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后隨機(jī)GH＜1 μg/L或OGTT試驗(yàn)血清GH谷值＜0.4 μg/L，并且IGF-1水平處于與患者年齡和性別相符合的范圍內(nèi)[1，3]。腫瘤全切除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中神經(jīng)內(nèi)鏡下見腫瘤全切，瘤腔周壁光整，無腫瘤團(tuán)塊，且術(shù)后3 d內(nèi)、術(shù)后3及6個(gè)月復(fù)查垂體核磁增強(qiáng)，未見鞍區(qū)明顯強(qiáng)化占位。尿崩癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：尿量大于200 mL/h，至少持續(xù)3 h[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用軟件SPSS 20.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤全切除率比較

兩組患者腫瘤全切除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.39，P=0.036）；進(jìn)一步分析Knosp分級為2 級和3 級的患者，兩組腫瘤全切除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.03，P=0.000；χ2=22.13，P=0.000），兩組大腺瘤患者腫瘤全切除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.50，P=0.000）。見表2。

表2 兩組患者全切除率比較Table 2 Comparison of the total tumor resection rate between the two groups

2.2 兩組患者生化治愈率與并發(fā)癥比較

術(shù)后假包膜外切除組生化治愈率87.3%（48例）明顯高于假包膜內(nèi)切除組55.6%（35例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.58，P=0.000）。術(shù)后兩組患者永久性尿崩、腦脊液鼻漏、顱內(nèi)感染及鼻腔出血等并發(fā)癥比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 典型病例

術(shù)前增強(qiáng)MRI冠狀位和矢狀位顯示腺瘤位于垂體右側(cè)；術(shù)中將腺瘤和假包膜完全切除，術(shù)后復(fù)查MRI示腫瘤全切。見附圖。

表3 兩組患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況比較 例（%）Table 3 Comparison of the operative complications between the two groups n（%）

附圖 有假包膜的GH型垂體腺瘤Attached fig.GH pituitary adenoma with pseudocapsule

3 討論

GH 型垂體腺瘤約占垂體腺瘤的20%，多于中年以后起病，男女性發(fā)病率無差異，本研究中女性61例（51.7%），兩組平均年齡分別為41.5和39.9歲，與相關(guān)文獻(xiàn)[3]報(bào)道一致。GH 型垂體腺瘤長期過渡分泌GH，并導(dǎo)致體內(nèi)IGF-1 水平病理性升高，使患者出現(xiàn)眉弓、顴骨隆起、下頜增大、手指和足趾增粗等骨骼異常改變；并導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)改變、心臟肥大，長期可出現(xiàn)心律失常、心功能障礙；同時(shí)影響呼吸系統(tǒng)，出現(xiàn)舌體及腺樣體肥大，導(dǎo)致呼吸暫停綜合征。體內(nèi)GH 水平過高還會影響正常血糖調(diào)節(jié)，出現(xiàn)持續(xù)高血糖狀態(tài)。GH型垂體腺瘤通過對體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng)的影響，增加患者死亡率[5]。

目前，神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶手術(shù)仍是治療GH型垂體腺瘤的主要手段之一，能否完整切除腫瘤達(dá)到生化治愈，對GH 型垂體腺瘤預(yù)后至關(guān)重要。有研究[6]報(bào)道，神經(jīng)內(nèi)鏡下利用假包膜外切除技術(shù)可以明顯提高GH 型垂體腺瘤全切除率和術(shù)后生化治愈率。本研究表明，術(shù)后假包膜外切除組達(dá)到生化治愈48例，假包膜內(nèi)切除組達(dá)到生化治愈35例，假包膜外切除組生化治愈率87.3%明顯高于假包膜內(nèi)切除組生化治愈率55.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.58，P=0.000）。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展和高清內(nèi)鏡設(shè)備的出現(xiàn)，術(shù)中術(shù)者能夠正確分辨精細(xì)解剖結(jié)構(gòu)，使得假包膜外切除技術(shù)越來越成熟。垂體腺瘤假包膜并非腺瘤組織的包膜，而是腺瘤壓迫鄰近正常垂體組織形成的一層膜狀結(jié)構(gòu)，厚度約1.0 mm，由成纖維細(xì)胞、膠原纖維以及受壓迫的部分垂體細(xì)胞構(gòu)成，可以存在多種形態(tài)[7]。有研究[8]表明，垂體腺瘤假包膜與腺瘤類型存在相關(guān)性，在GH 型垂體腺瘤中發(fā)現(xiàn)比例約為55.0%，在各類腺瘤中位于前列。本研究假包膜外切除組占比為46.7%，略低于相關(guān)文獻(xiàn)[8]報(bào)道，可能和樣本量較小有一定關(guān)系。

本研究表明，假包膜外切除組腫瘤全切除率89.1%，明顯高于假包膜內(nèi)切除組腫瘤全切除率77.8%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.39，P=0.036），提示沿假包膜界面鈍性分離，可以更加徹底地切除GH 型垂體腺瘤。但術(shù)中需注意，GH 型垂體腺瘤假包膜表現(xiàn)為厚薄不一的多種形態(tài)，有時(shí)瘤體可侵襲假包膜導(dǎo)致假包膜界面不完整，術(shù)中分離時(shí)可能出現(xiàn)假包膜破碎，需要術(shù)者在神經(jīng)內(nèi)鏡下仔細(xì)分辨和精細(xì)操作。當(dāng)術(shù)中發(fā)現(xiàn)假包膜結(jié)構(gòu)厚韌、完整時(shí)，一般可沿假包膜界面完整切除瘤體和假包膜，當(dāng)發(fā)現(xiàn)假包膜結(jié)構(gòu)脆弱或不完整或者瘤體較大時(shí)，可先采用包膜內(nèi)瘤體減壓取得一定空間后，再仔細(xì)尋找辨認(rèn)假包膜結(jié)構(gòu)，使用假包膜外切除技術(shù)切除殘余瘤體和假包膜[9]。本研究顯示，Knosp分級為2 級和3 級的患者，兩組腫瘤全切除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.03，P=0.000；χ2=22.13，P=0.000），提示沿假包膜界面分離，可以及時(shí)判斷瘤體是否突破假包膜侵襲周圍結(jié)構(gòu)，術(shù)者可以根據(jù)侵襲位置在安全的前提下擴(kuò)大切除范圍，盡可能地避免瘤體殘留。有學(xué)者[2]認(rèn)為，腺瘤瘤體直徑超過2.0 cm 時(shí)，在壓迫作用下大多會形成假包膜，但大腺瘤行假包膜外切除技術(shù)的要求很高，術(shù)中應(yīng)注意充分磨除鞍底骨質(zhì)暴露硬膜，切開鞍底硬膜時(shí)應(yīng)仔細(xì)分辨，避免磨除過深破壞假包膜結(jié)構(gòu)，小心分離硬膜下粘連，結(jié)合術(shù)前影像判斷正常垂體組織位置，識別瘤體與正常垂體組織之間的關(guān)系，將瘤體表面殘留的垂體囊和垂體組織向正常垂體方向分離，直至找到假包膜界面，使用明膠海綿或棉片保持假包膜界面，沿假包膜界面小心分離，當(dāng)腫瘤較大時(shí)，可將已分離出的瘤體分塊切除，獲得空間后再沿假包膜界面繼續(xù)分離，直至完全切除腫瘤，術(shù)中可使用多角度內(nèi)鏡觀察術(shù)區(qū)死角，避免腫瘤殘留。筆者在神經(jīng)內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)瘤體直徑為1.0～3.0 cm的GH型垂體大腺瘤，尤其是腫瘤質(zhì)地較韌者，假包膜界面常常較明顯，術(shù)中可以做到腫瘤與假包膜的全切除。本研究顯示，大腺瘤患者兩組腫瘤全切除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.50，P=0.000），與文獻(xiàn)報(bào)道[10]結(jié)果相符。本研究術(shù)后假包膜外切除組生化治愈率為87.3%，假包膜內(nèi)切除組為55.6%；假包膜外切除組腫瘤全切除率為89.1%，假包膜內(nèi)切除組腫瘤全切除率為77.8%，顯示術(shù)后生化治愈率差異更明顯，分析原因可能為假包膜內(nèi)切除組部分病例在進(jìn)行腫瘤切除時(shí)，雖內(nèi)鏡下可見腫瘤全切，瘤腔周壁光整，無腫瘤團(tuán)塊，但仍殘存部分腫瘤細(xì)胞，會繼續(xù)分泌GH 并繼發(fā)IGF-1 水平升高，術(shù)后未能達(dá)到生化治愈，而應(yīng)用假包膜外切除技術(shù)的患者腫瘤切除則更徹底。

神經(jīng)內(nèi)鏡下切除垂體腺瘤常見并發(fā)癥包括永久性尿崩、腦脊液鼻漏、顱內(nèi)感染及鼻腔出血等，本研究顯示，假包膜外切除組術(shù)后腦脊液鼻漏發(fā)生率（3.6%）略低于假包膜內(nèi)切除組術(shù)后腦脊液鼻漏發(fā)生率（6.3%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能為假包膜外切除組術(shù)中操作時(shí)術(shù)者更謹(jǐn)慎、動(dòng)作更輕柔，嚴(yán)重?fù)p傷鞍膈及蛛網(wǎng)膜導(dǎo)致的高流量腦脊液漏比例較小，故經(jīng)術(shù)中封堵后，發(fā)生術(shù)后腦脊液漏的概率略低于假包膜內(nèi)切除組。本研究兩組患者共發(fā)生永久性尿崩3例，通過口服醋酸去氨加壓素片（100～200 μg/次，3次/d，每日總劑量不超過1.2 mg），均可控制尿量；發(fā)生術(shù)后腦脊液鼻漏6例，2例通過腰大池置管引流腦脊液，4例通過神經(jīng)內(nèi)鏡下脂肪填塞、闊筋膜修補(bǔ)漏口，均治愈；發(fā)生顱內(nèi)感染21例，通過腰大池置管引流腦脊液，同時(shí)靜脈滴注抗生素抗炎治療，均治愈；發(fā)生鼻腔出血8例，3例通過鼻腔填塞壓迫止血，5例通過血管造影明膠海綿顆粒栓塞出血血管，均治愈。本研究中，術(shù)后兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明假包膜外切除技術(shù)的應(yīng)用并不增加術(shù)后腦脊液鼻漏、垂體后葉功能低下等并發(fā)癥的發(fā)生率，但術(shù)中操作時(shí)應(yīng)注意仔細(xì)分辨瘤體周圍膜性解剖結(jié)構(gòu)，避免將垂體包膜誤認(rèn)為假包膜切除，從而損傷正常垂體組織。做假包膜外分離操作時(shí)，鉗夾力量要始終作用于假包膜或瘤體上，動(dòng)作需輕柔，應(yīng)合理控制吸引器吸力，盡量避免損傷垂體柄、垂體后葉等正常垂體組織[11]。

綜上所述，假包膜外切除技術(shù)可以明顯提高GH型垂體腺瘤全切除率和術(shù)后生化治愈率，并不增加術(shù)后腦脊液鼻漏、垂體后葉功能低下等并發(fā)癥的發(fā)生率，具有重要的臨床意義。