中西醫(yī)結(jié)合治療伏格特-小柳-原田綜合征臨床療效的Meta分析

逯晶　周靜　謝城鋒　黃博　吳雨潔　彭清華

〔摘要〕 目的 通過Meta分析系統(tǒng)評價中西醫(yī)聯(lián)合治療伏格特-小柳-原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome， VKH綜合征）的臨床療效。方法 根據(jù)主題詞檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫以及美國國立醫(yī)學圖書館等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中西醫(yī)聯(lián)合治療VKH綜合征的中、英文文獻。根據(jù)納入與排除的標準以及參照改良后的JADAD量表對所檢索的文獻進行資料提取與質(zhì)量的評價，并采用RevMan5.3軟件對中西醫(yī)聯(lián)合治療VKH綜合征的療效進行Meta分析。結(jié)果 共納入符合條件的文獻8篇，共包含540例病例（1 056只患眼），其中，治療組288例（563只患眼），對照組252例（493只患眼）。比較了VKH綜合征患者治療組與對照組的以下臨床指標：總有效率（OR=3.81，95%可信區(qū)間：[1.88，7.71]）、復發(fā)率（OR=0.33，95%可信區(qū)間：[0.20，0.55]）、治療后視力變化（SMD=0.57，95%可信區(qū)間：[0.34，0.81]）以及并發(fā)癥發(fā)生率（OR=0.16，95%可信區(qū)間：[0.04，0.57]）。結(jié)論 與單純西藥治療相比，中西醫(yī)聯(lián)合治療VKH綜合征具有有效率高、復發(fā)率低、視力改善更優(yōu)以及并發(fā)癥發(fā)生率低的優(yōu)點。

〔關(guān)鍵詞〕 VKH綜合征;中西醫(yī)結(jié)合療法;Meta分析

〔中圖分類號〕R276.7? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.01.018

〔Abstract〕 Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of combined traditional Chinese and western medicine in the treatment of Vogt-Koyanagi-Harada （VKH） syndrome through meta-analysis. Methods The Chinese and English literature on the therapies of VKH syndrome by combination of traditional Chinese and western medicine were retrieved in CNKI database， Wanfang database， CBM database and PubMed database. According to the inclusion criteria， exclusion criteria and modified JADAD Manual， the data of the screened literature was extracted and the quality of screened literature was evaluated. The meta-analysis of the studies involved was carried out by Review Manager 5.3 software to compare the clinical outcome of combination of traditional Chinese and western medicine on the therapies of VKH syndrome. Results A total of 8 eligible trials were involved， including 540 patients （1 056 eyes）， with 288 patients （563 eyes） in the treatment group and 252 patients （493 eyes） in the control group. The efficacy index of VKH syndrome patients in the treatment group was compared with that in the control group： total effective rate （OR=3.81， 95% CI： [1.88， 7.71]）， relapse rate （OR=0.33， 95% CI： [0.20， 0.55]）， visual acuity changes （SMD=0.57， 95% CI： [0.34， 0.81]）， complication rate （OR=0.16， 95% CI： [0.04， 0.57]）. Conclusion Combined Chinese and western medicine in the treatment of VKH syndrome has obvious superiority over western medicine treatment alone， because of high clinical total effective rate， low relapse rate and better visual acuity changes and low complication rate.

〔Keywords〕 VKH syndrome; combined treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine; Meta-analysis

Vogt-小柳原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH綜合征），又被稱為特發(fā)性葡萄膜炎大腦炎，是我國常見的、好發(fā)于中青年的葡萄膜炎類型，以雙側(cè)肉芽腫性全色素膜炎為特征，常伴有聽覺障礙、腦膜刺激征、毛發(fā)顏色改變或脫落等臨床表現(xiàn)[1]。VKH綜合征的患者多數(shù)雙眼同時發(fā)病，并有典型的臨床進程，早期正確診斷并給予及時治療是改善該病預后的關(guān)鍵[2]。目前，VKH綜合征發(fā)病機制仍未明確，研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與人體對光感受器間維生素A類結(jié)合蛋白、視網(wǎng)膜S抗原以及黑色素相關(guān)抗原等的自身免疫反應有關(guān)[3]。臨床上，該疾病的首診常發(fā)生在眼科，治療重點在于眼部癥狀的改善，并監(jiān)測和控制并發(fā)癥狀的發(fā)生。在西醫(yī)治療上，關(guān)鍵的措施是減輕炎癥反應、抑制免疫免疫，口服及局部應用糖皮質(zhì)激素是主要的治療手段，中醫(yī)內(nèi)治多以滋養(yǎng)肝腎、補養(yǎng)氣血、益精明目為主，也可配合針灸、激光等有效方法綜合治療以提高療效。目前，中西醫(yī)聯(lián)合應用治療VKH綜合征的臨床療效較好，治療期間副作用發(fā)生率低，但因大量研究存在研究設計不合理、試驗敘述不嚴謹?shù)葐栴}，其療效未獲得國內(nèi)外的肯定[4]。應用Meta分析對中西醫(yī)結(jié)合治療VKH綜合征的研究結(jié)果進行定量、定性的綜合評定，可以得出更具備可信度、科學性的結(jié)論[5]。故本文搜集2000年1月至2019年11月間公開發(fā)表的臨床試驗研究文獻，通過Meta分析對中西醫(yī)聯(lián)合治療VKH綜合征眼部癥狀的臨床效果進行嚴格的評價分析，為VKH綜合征在臨床治療的方案設計上提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1? 研究方法

1.1.1? 檢索來源? 全面檢索常用的國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）以及美國國立醫(yī)學圖書館（PubMed），手動檢索《中華眼科雜志》《中國中醫(yī)眼科雜志》，從中篩選出使用中西醫(yī)結(jié)合療法治療VKH綜合征的文獻。

1.1.2? 檢索方法? 應用布爾邏輯運算符聯(lián)結(jié)主題詞在上述數(shù)據(jù)庫中進行高級檢索。（1）中文主題詞：①“VKH綜合征”“Vogt-Koyanagi-Harada綜合征”;②“中西醫(yī)結(jié)合治療”。上述主題詞①和主題詞②用“AND”運算符連接。（2）英文主題詞：①“Vogt-Koyanagi-Harada syndrome”;②“Medicine， Chinese Traditional”。上述主題詞①和主題詞②用“AND”運算符連接。

1.1.3? 納入標準? （1）文獻類型：符合VKH綜合征診斷標準的患者作為研究對象的隨機對照試驗（RCT）;（2）研究數(shù)量：研究中治療組及對照組的病眼數(shù)均大于10只;（3）研究干預措施：對照組干預方法為常規(guī)有效的西藥治療，治療組采用對照組方法加以配合中醫(yī)療法;（4）發(fā)表時間：納入文獻的發(fā)表時間限定于2000年1月至2019年11月;（5）結(jié)局指標：選擇可以明確判定試驗結(jié)局的指標，如有效率、復發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率等;（6）綜合療效判定包括治療后視力變化、并發(fā)癥發(fā)生情況等。

1.1.4? 排除標準? （1）研究類型為綜述、臨床治療經(jīng)驗總結(jié)以及特殊病例報告等類型的文獻與尚未公開發(fā)表的文獻;（2）研究對象有嚴重的原發(fā)疾病或者合并其他重要器官器質(zhì)性病變;（3）試驗類型為動物實驗;（4）試驗未設立對照組;（5）同一數(shù)據(jù)反復多次發(fā)表的文獻;（6）數(shù)據(jù)記錄不詳細、數(shù)據(jù)表達模糊的試驗;（7）臨床療效判定標準不規(guī)范的試驗。

1.2? 文獻析取

由2名作者應用Excel軟件對收集到的文獻進行試驗資料數(shù)據(jù)的提取與分析，提取分析完畢后將表格相互交換，進行數(shù)據(jù)的比對與修正。提取的數(shù)據(jù)如下：（1）文獻基本信息：①發(fā)表的期刊、所屬的課題、項目及基金;②發(fā)表的年份;③第一作者姓名;④試驗進行所在的國家。（2）文獻的數(shù)據(jù)資料：①各組研究對象的病例數(shù)和病眼數(shù);②試驗對象的一般資料，如性別、年齡等;③觀察組和對照組所實施的具體干預措施;④結(jié)局指標（包括二分類數(shù)據(jù)指標以及連續(xù)型數(shù)據(jù)指標）。

1.3? 文獻質(zhì)量評價

由2名評價人員參考JADAD質(zhì)量記分法分別對所納入的文獻進行詳細的質(zhì)量評估與評分，評價內(nèi)容包括：（1）試驗進行的過程中是否使用隨機分配、盲法、分配隱藏;（2）記錄試驗數(shù)據(jù)時是否保證了結(jié)局指標的完整性、有無選擇性報告觀察結(jié)果、是否詳細記錄了失訪情況;（3）是否存在測量偏倚、選擇性偏倚等其他偏倚。

1.4? 統(tǒng)計學方法

（1）統(tǒng)計軟件：使用RevMan軟件5.3版本進行Meta分析。（2）確定效應量：比值比（odds ratio，OR）用于比較對照組與實驗組中計數(shù)資料的關(guān)聯(lián)強度，加權(quán)平均差（weighted mean difference，WMD）用于對照組與實驗組中相同單位的連續(xù)型資料的比較。同時還要報告數(shù)據(jù)結(jié)果中的95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI）。（3）異質(zhì)性檢驗：采用RevMan中Cochrane Q統(tǒng)計量和I2統(tǒng)計量進行計算。若P>0.1、I2≤50%，提示所納入的研究數(shù)據(jù)中存在的統(tǒng)計學異質(zhì)性小，反之則較大。（4）模型選擇：應用固定效應模型（fixed effects model，F(xiàn)EM）對異質(zhì)性小的研究進行下一步的數(shù)據(jù)合并分析，反之則應用隨機效應模型（random effects models，REM）。（5）數(shù)據(jù)分析：根據(jù)軟件中錄入的試驗數(shù)據(jù)繪制出森林圖，并分析森林圖結(jié)果。（6）偏倚報告：使用漏斗圖（funnel plot）分析是否有發(fā)表偏倚，同時進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1? 納入研究的方法學評價

2.1.1? 納入研究的數(shù)據(jù)庫來源? 按照上述方法檢索，獲得相關(guān)文獻75篇，英文文獻1篇。其中包括CNKI來源29篇，萬方來源14篇，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫來源31篇，Pubmed來源1篇。

2.1.2? 納入流程以及納入文獻特征? 根據(jù)上述納入與排除的具體標準，詳細閱讀文獻后共納入符合條件的文獻8篇。被納入的8項研究均為中文文獻，研究均在國內(nèi)進行。篩選文獻流程見圖1，納入的8篇文獻的基本特征見表1，8篇文獻的JADAD質(zhì)量評分見表2。

2.1.3? 納入文獻的風險偏倚評估? 在納入的8項研究中，共有7項研究[6-9，11-13]描述為隨機分組，其中2項研究描述為隨機數(shù)字表法[8，9]，1項研究[7]描述為按入院日期進行隨機分組，其余研究均未具體描述所使用的隨機分組方法。所有研究均未提及是否進行分配隱藏以及是否應用了盲法。所有研究提供的數(shù)據(jù)都較為完整，均無失訪病例。見圖2。

2.2? 臨床效果Meta分析結(jié)果

2.2.1? 總有效率? 在納入的8項研究中，共有7項研究進行了臨床療效評價，7項研究中包含了840只受患眼睛，其中，治療組451只，對照組389只。統(tǒng)計和分析7篇文獻中聯(lián)合治療組與西藥治療組中VKH綜合征患者臨床療效的總有效率，應用FEM進行數(shù)據(jù)合并后得到效應量OR=3.81，95%可信區(qū)間為[1.88，7.71]，整體效應檢驗得Z=3.71（P=0.0002），說明與對照組相比，聯(lián)合治療組的臨床療效更佳。見圖3。

異質(zhì)性檢驗結(jié)果得到I2=0%、P>0.1，故認為所納入研究的同質(zhì)性較好。

在軟件上應用中西醫(yī)結(jié)合方法治療VKH綜合征總有效率的相對危險度為橫坐標繪制漏斗圖，如圖4所示，圖形的左右分布不對稱，表明有一定的發(fā)表偏倚表明存在。

2.2.2? 復發(fā)率? 在納入的研究中，共有3項研究對患者進行了隨訪，并記錄了復發(fā)的病眼例數(shù)，用FEM進行數(shù)據(jù)合并后得到效應量OR=0.33，95%可信區(qū)間為[0.20，0.55]，整體效應檢驗得Z=4.25（P<0.0001），提示兩組復發(fā)率的差異有高度統(tǒng)計學意義，說明與對照組相比，聯(lián)合治療組的復發(fā)率更低。見圖5。

異質(zhì)性檢驗結(jié)果得到I2=0%，P>0.1，故認為所納入研究的同質(zhì)性較好。

在軟件上應用中西醫(yī)結(jié)合方法治療VKH綜合征的相對危險度為橫坐標繪制漏斗圖，如圖6所示，圖形的左右分布不對稱，表明有一定的發(fā)表偏倚表明存在。

2.2.3? 治療后視力數(shù)值? 被納入的研究中，共有5項研究記錄了患者治療后的視力數(shù)值，用REM進行數(shù)據(jù)合并后得到效應量SMD=0.57，95%可信區(qū)間為[0.34，0.81]，整體效應檢驗得Z=4.73（P<0.000 01），提示兩組治療后視力差異有顯著統(tǒng)計學意義，表明聯(lián)合治療組治療后的視力水平較西藥治療組高，聯(lián)合治療組治療后的視力較西藥治療組恢復得更好。見圖7。

異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=0%，P>0.1，故認為本Meta分析中評價治療后視力變化數(shù)值所納入研究的同質(zhì)性較好。

2.2.4? 并發(fā)癥發(fā)生率? 被納入的研究中，共有4項研究報道并記錄了患者的并發(fā)癥發(fā)生情況，用FEM進行數(shù)據(jù)合并后得到效應量OR=0.16，95%可信區(qū)間為[0.04，0.57]，整體效應檢驗得Z=2.82（P=0.005），提示兩組并發(fā)癥發(fā)生率的差異有顯著統(tǒng)計學意義，說明聯(lián)合治療組的并發(fā)癥發(fā)生率少于對照組，并發(fā)癥發(fā)生率更低。見圖8。

異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=83%，P<0.1，故認為本Meta分析中評價平均治愈天數(shù)所納入研究的異質(zhì)性較大。

2.3? 敏感性分析

依次對納入的每篇文獻單獨剔除后再進行效應量合并，并與未剔除前的效應量合并結(jié)果對比，未在森林圖上觀察到明顯的差異，說明納入研究的敏感性不高，本文的研究結(jié)果穩(wěn)定可信。

3 討論

VKH綜合征是臨床上較為常見的葡萄膜炎類型，其發(fā)生與自身免疫反應相關(guān)，在中醫(yī)理論中歸屬于瞳神疾病的范疇。VKH綜合征癥狀特征明顯，容易診斷，但治療上仍存在爭議?；颊呖蛇x擇全身應用或局部應用糖皮質(zhì)激素進行抗炎治療，但應用劑量不當可造成骨組織壞死、胃腸潰瘍等不良反應，甚至引起白內(nèi)障等并發(fā)癥[14]。近幾年來，中西醫(yī)聯(lián)合治療VKH綜合征的臨床研究逐漸增加，并且取得了良好的成就，但由于大多數(shù)研究試驗沒有按照嚴格的標準實施、試驗數(shù)據(jù)記錄不完善，所得出的結(jié)論缺乏國際醫(yī)學認可的科學性。因此，本文應用Meta分析匯總多個相互獨立但具有共同研究目的實驗結(jié)果，對其進行綜合分析和系統(tǒng)評價，進而得出科學可信的結(jié)論。

本研究納入了8項RCT，共計VKH綜合征病例1 056例。應用RevMan5.3軟件系統(tǒng)地分析并評價了關(guān)于中西醫(yī)聯(lián)合治療與單純西藥治療VKH綜合征的隨機對照研究的臨床總有效率、復發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率以及治療后視力改變的情況，得到中西醫(yī)結(jié)合治療VKH綜合征的臨床療效、復發(fā)情況、并發(fā)癥發(fā)生情況及治療后視力恢復情況均優(yōu)于單純的西藥治療，差異具有統(tǒng)計學意義。4項研究描述了治療過程中發(fā)生的并發(fā)癥情況，其中，聯(lián)合治療組有3例出現(xiàn)青光眼、9例出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫落、18例出現(xiàn)庫欣綜合征，西藥治療組有3例出現(xiàn)青光眼、7例出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫落、50例出現(xiàn)庫欣綜合征。

通過此次研究后發(fā)現(xiàn)以下問題：（1）本次Meta分析中納入的文獻質(zhì)量均評分不高，并且檢測出存在文獻的發(fā)表偏倚，對最終的分析得到的結(jié)果有一定的影響，但相對于目前的研究來說，本文具有一定的可信度。但要進一步證實現(xiàn)有結(jié)論，使其更具有說服力，仍需要設計更嚴謹、更具科學性的臨床研究方案，納入質(zhì)量更高、樣本量更大的低偏倚隨機對照實驗。（2）在臨床總有效率、隨訪復發(fā)率以及治療后視力變化的指標中異質(zhì)性檢驗得出的結(jié)果均為同質(zhì)性較好，考慮為采用為相同或相似的評價標準。并發(fā)癥發(fā)生率指標的異質(zhì)性檢驗得出的結(jié)果為同質(zhì)性較差或異質(zhì)性較大，考慮為樣本的數(shù)量太少，以及研究中缺乏統(tǒng)一的標準以至于各項研究記錄的方法存在差異。（3）納入研究中僅有4項研究記錄了并發(fā)癥及不良反應發(fā)生的數(shù)據(jù)，對于此項指標的研究信息較少，若要對中西醫(yī)聯(lián)合療法的安全性問題做出更肯定的評價，還需要在今后的研究中對中西醫(yī)聯(lián)合療法的安全性上增加多種評價指標、進行更詳實的報告。（4）納入的研究中有1項研究記錄了治療過程中外周血Th17及Treg細胞的比例變化，表明疾病中存在Th17/Treg細胞的失衡，這可能與VKH綜合征反復發(fā)作的特點有關(guān)。該研究表明了在治療后Th17/Treg細胞比例有所改變，但未明確中醫(yī)藥聯(lián)合治療在改善此機制的作用上是否較西藥更有效，同時因只有1項研究記錄了血清免疫細胞指標，也無法利用meta分析進行有效的比較。

綜上所述，中西醫(yī)聯(lián)合治療VKH綜合征的效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療。若想更全面準確地分析中西醫(yī)聯(lián)合治療對于VKH綜合征視力恢復情況以及并發(fā)癥發(fā)生率的影響，還需進行更全面的文獻檢索，納入更高質(zhì)量的研究文獻。

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（本文編輯? 馬? 薇）