CT引導(dǎo)下無(wú)水乙醇聯(lián)合射頻消融及內(nèi)化療治療早期肺癌的臨床研究

井緒東 何敬凱

【摘?要】目的：探討非小細(xì)胞肺癌患者接受射頻聯(lián)合無(wú)水乙醇消融及內(nèi)化療術(shù)后的療效及生存期。方法：回顧性分析經(jīng)聯(lián)合消融治療62例不同大小、不同病理類型肺癌的臨床資料，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用行X列表資料的χ2檢驗(yàn)分析其療效。結(jié)果：聯(lián)合消融術(shù)后肺癌腫瘤直徑：≤3cm、3-5cm、≥5cm;完全消融率分別為93.3%、87.1%、62.5%;1、2、3年生存率分別為100%、100%、88%;100%、90.3%、68%;93.7%、87.5%、56.3%。不同病理類型（鱗癌/腺癌）完全消融率及生存率未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：對(duì)于≤3cm腫瘤聯(lián)合消融術(shù)是一種安全有效的肺癌治療方法，在降低消融風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，可提高完全消融率，生存率。

【關(guān)鍵詞】肺癌;射頻消融;化學(xué)消融;內(nèi)化療

【中圖分類號(hào)】R734???【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A????【文章編號(hào)】1672-3783（2020）10-0019-02

Clinical study on the treatment of early-stage lung cancer with CT-guid anhydrous ethanol combinded with radiofrequency ablation and internal chemotherapy

Jing xu-dong，He jing-kai

（Department of Medical oncotherapy，Wenshang County People's Hospital，Shandong-Jining 272500，China）

【Abstract】Objective：To investigate the survival time and the effect of radiofrequency ablation（RFA）combinded with anhydrous ethanol and internal chemotherapy -treated NSCLC patients.Methods： The clinical data of 62 cases of lung cancer with different sizes and pathological types were retrospectively analyzed.The survival curve was plotted by Kaplan-meier method，and the efficacy was analyzed by means of the X2 test analysis of row X list data.Results： The Lung cancer patients （Tumor diameter≤3cm、3-5cm、≥5cm） cumulative survival rates of the-treated NSCLC model at 1，2 and 3years were 100%、100%、88%;100%、90.3%、68%;93.7%、87.5%、56.3%?respectively. And the completed ablation rates were 93.3%、87.1%、62.5%;respectively.No statistically significant difference was found between the completed ablation rate and?cumulative survival rate of the different pathological （squamous cell carcinoma/carpal carcinoma）.Conclusions：RFA is a safe and effective treatment for NSCLC，especially for small ones which tumor diameter≤3cm.It can improve the rate of complete ablation while reducing the risk of ablation

【Key words】Lung cancer;radiofrequency ablation;chemoradiation;internal chemotherapy

Ⅰ，Ⅱ期肺癌的常規(guī)治療手段是肺葉切除術(shù)聯(lián)合縱隔淋巴結(jié)清掃，但是隨著慢性阻塞性肺病中肺癌的年發(fā)病率逐步增高，且肺癌患者往往伴隨的其他重要臟器病變，致手術(shù)切除率在逐步下降。自2000年肺射頻消融治療肺癌以來(lái)，已被證明其可以最小的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加生存率[1]。研究證實(shí)[2]鑒于肺組織的熱沉降效應(yīng)，其中的癌腫是全身各組織中最適合射頻消融術(shù)治療的一個(gè)種類。2012年來(lái)我們使用無(wú)水乙醇聯(lián)合射頻消融并結(jié)合瘤內(nèi)化療技術(shù)治療肺癌，取得較好療效，匯報(bào)如下：

1 資料與方法

1.1患者選擇及資料

自2012年來(lái)，所有的入組患者均經(jīng)肺活檢，明確診斷為肺癌的較早期患者，縱膈淋巴結(jié)腫大≤1cm也可入組，部分有病灶側(cè)少量胸水患者在胸腔熱灌注化療2-3次后再予以聯(lián)合消融，腫瘤距大血管、主支氣管、心臟、食管>1cm，無(wú)重癥感染及凝血障礙，如表1所示。

1.2術(shù)前準(zhǔn)備

消融前半小時(shí)內(nèi)準(zhǔn)備鎮(zhèn)靜安定10mg 肌肉注射、鎮(zhèn)咳可待因30mg口服，與氣管聯(lián)系密切據(jù)體質(zhì)狀況可加量止痛藥物鹽酸布桂嗪100mg;拮抗迷走神經(jīng)興奮藥物 654-2;阿托品;利多卡因注射劑據(jù)胸膜近或胸膜浸潤(rùn)，地塞米松準(zhǔn)備無(wú)水乙醇滲漏于氣管主要設(shè)備采用WE7568多極射頻腫瘤消融儀（針）（北京為爾福電子公司生產(chǎn)）。

1.3 CT引導(dǎo)下穿刺聯(lián)合消融

根據(jù)最近、安全、患者舒適、和方便操作原則選擇穿刺點(diǎn)，在CT引導(dǎo)下，實(shí)行一步或分步進(jìn)針法，穿刺進(jìn)入腫瘤內(nèi)部[3]據(jù)腫瘤大小，及形狀展開子針，施行單步消融或逐步退針的分步消融，設(shè)置溫度為70-90℃，加熱功率逐漸提升，使電阻抗逐漸緩慢增加避免組織炭化[4]。當(dāng)靶點(diǎn)升溫至設(shè)定溫度時(shí)，計(jì)時(shí)消融治療時(shí)間，根據(jù)腫瘤的直徑，逐步伸展子針的長(zhǎng)度至腫瘤邊緣，并推注適量利多卡因，每治療靶區(qū)消融約15-20分鐘，待各子針測(cè)溫基本一致，并趨于主針設(shè)定溫度時(shí)，（腫瘤周邊消融時(shí)間較中心要長(zhǎng)些），或在60秒內(nèi)，如果消融儀器窗口重復(fù)顯示為阻抗峰值（數(shù)值大約為90）則表明電極周圍的組織已成功完全消融[5]。完成一個(gè)靶點(diǎn)熱消融后，再向瘤內(nèi)推注無(wú)水乙醇（一般用量：直徑<3cm無(wú)水乙醇用量為2Dml，直徑>5cm無(wú)水乙醇用量為πDml;D為腫瘤最大直徑，最外周注射總量的80%，逐步收子針，中心區(qū)域注射20%）;治療中復(fù)查CT，當(dāng)顯示腫瘤周圍10mm-15mm的正常肺組織呈現(xiàn)磨玻璃樣改變時(shí)結(jié)束治療。

1.4瘤內(nèi)化療

待無(wú)水乙醇注射及其作用完畢后（注射完成3-5分鐘后），回收子針進(jìn)入腫瘤中心區(qū)，經(jīng)消融電極針卡鉑200 mg，或順鉑60mg通過(guò)射頻消融電極針的注藥孔，緩慢注射到腫瘤內(nèi)。最后回收子針行針道消融，同時(shí)拔針，包扎穿刺點(diǎn)。再次CT掃描，觀察病灶變化、藥物的分布和有無(wú)氣胸、出血等并發(fā)癥發(fā)生。

1.5術(shù)后評(píng)估與隨訪

早期評(píng)估、主針準(zhǔn)確命中靶點(diǎn)，射頻消融釋放子電極針完全覆蓋腫瘤，聯(lián)合消融治療后腫瘤周圍正常肺組織呈毛玻璃樣變化，可以判定治療成功。一個(gè)月后， CT顯示靶區(qū)域外形變化，強(qiáng)化掃描示有無(wú)血管強(qiáng)化。3個(gè)月內(nèi)細(xì)針活檢，腫瘤壞死、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)情況、原腫瘤部位能否查到瘤細(xì)胞。治療后3個(gè)月左右治療區(qū)域是否回縮到原來(lái)的大小。6個(gè)月以后，治療區(qū)域CT值的變化，增強(qiáng)掃描有無(wú)強(qiáng)化。消融區(qū)域變化，有無(wú)形成疤痕或者空洞[6]。晚期評(píng)判消融治療組患者在治療后生存時(shí)間及生存質(zhì)量是否有明顯提高[7]及腫瘤相關(guān)癥狀及腫瘤相關(guān)的疲勞綜合征是否有改善。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1影像學(xué)療效評(píng)價(jià)

統(tǒng)計(jì)分析顯示：腫瘤直徑≤3cm 15人，其中完全消融14人消融率約93.3%;3-5cm組31人，完全消融27人，完全消融率約87.1%;≥5cm入組16人，完全消融10人，完全消融率約62.5%;經(jīng)行X列表資料的χ2檢驗(yàn)：χ2=6.038;p=0.049.可認(rèn)為單次射頻消融的完全消融率與腫瘤直徑大小有關(guān)，直徑越小，單次完全消融概率高。對(duì)于不同的腫瘤病理類型鱗癌29人，完全消融25人完全消融率約86.2%;腺癌入組33人，完全消融26人完全消融率約82.3%;χ2檢驗(yàn)：χ2=0.582;p=0.45，提示不同的腫瘤病理類型的完全消融率無(wú)明顯差別，上述看出消融完畢至1月，即刻見腫瘤周圍正常肺組織呈毛玻璃樣變化，腫瘤較消融前增大[8]，RFA數(shù)天后，腫瘤及瘤周組織將出現(xiàn)動(dòng)態(tài)的壞死性過(guò)程，細(xì)胞溶解和炎癥，使病變損傷區(qū)擴(kuò)大[9]這種擴(kuò)大，是由于腫瘤射頻消融后組織的正常演變[10]，還是由于不完全消融所致的腫瘤復(fù)發(fā)，應(yīng)注意正確區(qū)分[11]，3月后可見消融區(qū)域邊界變清晰，腫瘤恢復(fù)至原始大小或較消融前縮小，6月后腫瘤體積明顯縮小或基本消失。詳見圖a所示。

2.2安全性分析

前三位的并發(fā)癥為發(fā)熱、出血及液（氣）胸[12]的平均發(fā)生率約為17.8%：6.45%：4.84%;在頻率方面，胸腔積液為常見的并發(fā)癥;通常積液較少，可自愈，無(wú)癥狀。它可以是一個(gè)熱損傷的反應(yīng)。常出現(xiàn)RFA 1-2周內(nèi)。氣胸（圖12）。它是在所有消融方式中，最常見的并發(fā)癥。它通常是無(wú)癥狀的。它通常發(fā)生在RFA兩小時(shí)內(nèi)[5]。在連續(xù)的X射線的顯示進(jìn)行性增加或有癥狀或肺氣腫時(shí)需要及時(shí)排出積氣。由于晚期氣胸是由于胸膜下壞死或支氣管-胸膜瘺造成的通常不用特殊處理，胸膜瘺或壞死引起的氣胸診斷時(shí)間術(shù)后24±66小時(shí)。實(shí)施針道消融降低了氣胸風(fēng)險(xiǎn)。由支氣管-胸膜瘺（BPF）引起的氣胸可以持續(xù)1—2周。其中病灶越小發(fā)熱的概率小，可能與組織壞死的反應(yīng)性相關(guān)。更大的消融實(shí)質(zhì)體積和肺浸潤(rùn)為發(fā)展的重要因素和發(fā)燒的發(fā)展有關(guān)，一般不超過(guò)38.5℃，不需特殊處理[13]。

2.3生存質(zhì)量分析

生存曲線提示腫瘤直徑≤3cm;3-5cm;≥5cm生存平均時(shí)間為53.17±3.80;45.52±2.73;38.92±2.75，其95% 置信區(qū)間分別為[45.7-60.6]月;[40.2-50.9]月;[33.5-44.3]月

聯(lián)合消融后≤3cm;3-5cm;≥5cm 2、3、5年生存率分別為100%、88%、85%;90.3%、70%、68%;5年生存率差異較大，有近50%生存率直接降為20%以下。有生存率曲線可看出≤3cm組與其他兩組幾乎無(wú)交叉，而3-5cm;≥5cm兩組存在不同時(shí)間上的交叉，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)直徑≤3cm組的生存時(shí)間較其余兩組生存時(shí)間長(zhǎng)（χ2=6.565;p=0.038），其他兩組間差異不明顯。對(duì)于> 3厘米的通過(guò)射頻治療的肺原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性肺癌[14]，5年生存期有所下降[11]。

生存曲線提示鱗癌、腺癌生存中位時(shí)間為42;48月，2及3、5年生存率分別為92%、86%;67%、70%;20%、30%;有生存率曲線可看出鱗癌、腺癌兩組存在不同時(shí)間上的交叉，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)（χ2=1.271，p=0.53），提示兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

而溫度在60℃≥?幾乎瞬間殺死腫瘤。而健康細(xì)胞具有更大的熱耐受性，需要溫度> 60?C死亡和而 腫瘤細(xì)胞在41?C就可引起死亡。然而，超過(guò)100?C溫度，汽化和碳化發(fā)生，從而降低了有效的電流傳導(dǎo)到組織，增加阻抗，減少壞死體積。這就是為什么溫度60和100?C理想之間[15]，可得到理想的毛玻璃暈（GGH）[16]RFA 能否達(dá)到完全消融取決于消融的熱劑量及熱傳導(dǎo)效應(yīng)，能量公式：能量（J）=瓦特（W）×治療時(shí)間（s），成功消融的早期指標(biāo)：a.毛玻璃暈（GGH）伴擴(kuò)大。RFA后立即出現(xiàn)瘤周GGH。病理方面，它是代表性凝固性壞死也有充血、炎癥和出血。中央層，細(xì)胞出現(xiàn)凝固性壞死伴有核濃縮及染色質(zhì)凝聚的細(xì)胞 --肺泡腔充滿透明液體在周邊的2.6 -4.1毫米[17]，由非壞死出血區(qū)域及充血和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)或耐受消融而存活的腫瘤細(xì)胞形成的領(lǐng)域。一個(gè)5-10毫米的毛玻璃影厚度（從腫瘤邊緣測(cè)起）提示腫瘤消融完全[18]。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞可以在毛玻璃影的外圍層存在，故毛玻璃（兩側(cè)）有一個(gè)15毫米的厚度GGH與高完全消融指數(shù)（術(shù)后18月完全消融率高達(dá)96%）呈顯著相關(guān)[19]。一般來(lái)說(shuō)，在顯微鏡下證實(shí)腺癌越過(guò)瘤周組織達(dá)8毫米，鱗狀細(xì)胞癌約為6毫米。如果我們消融范圍達(dá)到腫瘤邊緣（即腫瘤實(shí)際邊緣+6/8mm）就會(huì)覆蓋腫瘤的95%面積，而達(dá)到完全消融[20]。這也是我們選擇<0.5-1厘米消融邊緣的原因及證據(jù)所在。試驗(yàn)數(shù)據(jù)也證實(shí)≤3cm腫瘤，伴隨著其完全消融率的增高，5年生存率也在上升，同時(shí)顯示出了與其他組的差異，也證明了最佳消融直徑為3cm以下，伴隨著無(wú)水乙醇化學(xué)消融的注入，有同直徑腫瘤完全消融率增加的趨勢(shì)，并保持多個(gè)消融指針不需要穿刺到瘤體外，而增加了安全性。其他的如消融組織出現(xiàn)空化、空洞或有氣泡的、比消融之前CT值下降。消融周圍良性強(qiáng)化、胸腔積液或胸膜增厚，肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大消融周圍良性強(qiáng)化，它被認(rèn)為是一個(gè)積極的治療成功反應(yīng)的標(biāo)志。反之：如果GGH不完整或<5毫米厚，或剛消融后，如果損傷區(qū)域面積不擴(kuò)大 或是不同心的結(jié)節(jié)狀或不規(guī)則地，或偏心強(qiáng)化。從第三個(gè)月后偏心生長(zhǎng)或球狀生長(zhǎng);通常偏心強(qiáng)化;在靜脈增強(qiáng)掃描CT中CT值增加10HU，消融損傷區(qū)沒有良性強(qiáng)化周邊環(huán)且CT值上升15HU;上述提示腫瘤活動(dòng)，消融不完全。不完全的消融有利于疾病的局部復(fù)發(fā)和病情進(jìn)展[21]，并減少中位生存[22]。無(wú)水乙醇的作用瘤體內(nèi)注射無(wú)水酒精（PEI）治療肺癌，可使瘤內(nèi)血管發(fā)生壞死及管腔閉合[23]。由于較大的腫瘤可能存在纖維分隔、質(zhì)地不均勻、腫瘤包膜等PEI使腫瘤病灶消融不完全，局部復(fù)發(fā)率較高，而RFA治療效果受腫瘤質(zhì)地等影響較PEI小，使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，并且在RFA 的高溫作用下，腫瘤組織間隙的通透性增加，PEI 的彌散度也相應(yīng)提高。

PEI可使血管栓塞，減少RFA熱流失，術(shù)中每次子針伸出后先予以利多卡因推注，即可止痛又可增加熱量擴(kuò)散透入，射頻聯(lián)合化療和抗血管生成治療，可致腫瘤壞死面積增大[24] 酒精注入主要以腫瘤邊緣為主約占總劑量的80%，逐步內(nèi)收，盡可能均勻注射（可通過(guò)子針伸展長(zhǎng)度控制，注射劑量約πdml，3cm以上腫瘤克適當(dāng)加量），完全消融并不表示體內(nèi)腫瘤完全被殺滅，周圍影像未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、水腫充血帶散在的、甚至壞死區(qū)仍有可能存在有活性的腫瘤細(xì)胞，這是患者以后復(fù)發(fā)的根源及一般消融后尚需化療進(jìn)一步清掃的依據(jù)所在。即使影像學(xué)提示腫瘤完全消融，在6月后仍需定期復(fù)查，腫瘤仍存在復(fù)發(fā)可能性，瘤內(nèi)注射使用油劑溶解的鉑類，可適當(dāng)延緩局部吸收速度，同時(shí)局部組織的熱效應(yīng)能增加癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性[25]從而殺滅水腫帶滯留的活性瘤細(xì)胞[[26]另外：RFA+PEI 組只需較少的能量就能達(dá)到與單純RFA 組相當(dāng)?shù)南趬乃婪秶?。在得到―理想的消融壞死范圍的同時(shí)，減少RFA 能量做功的時(shí)間及功率大小，這樣可以減少RFA 對(duì)人體的損傷，從而在治療特殊位置腫瘤時(shí)（如靠近膈，膽囊或重要脈管旁等），可使用這種較為“溫和”的方法，減少對(duì)周圍組織的刺激，從而減少RFA 并發(fā)癥的發(fā)生。影像學(xué)引導(dǎo)無(wú)水酒精可提高單極RFA 的消融范圍，尤其是在特殊位置腫瘤的治療時(shí)，減少了RFA 的做功及治療不徹底的現(xiàn)象，如腫瘤灶的殘存率和復(fù)發(fā)率的發(fā)生，提高了單極RFA 治療肝癌的效果。

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