沙棘在抗肝纖維化研究中的進展

皮世政 王曉臨

【摘?要】肝纖維化是由慢性肝損傷導致的炎癥反應(yīng)和纖維細胞沉積所導致的一個可逆的病理過程，細胞外基質(zhì)蛋白的持續(xù)沉積通過形成纖維性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)而破壞肝臟結(jié)構(gòu)，進而導致肝硬化和肝功能的衰竭。目前關(guān)于針對肝纖維化的西藥還沒有效果良好的單向靶向藥物，因此，我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥為治療肝纖維化的可逆性方面提供了有效的早期窗口。研究顯示：沙棘具有抗氧化、抗腫瘤、抗纖維化及降血壓等多種功效。本文就現(xiàn)今沙棘對肝纖維化的研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】沙棘;肝纖維化 ;肝星狀細胞;進展

【中圖分類號】R93???【文獻標識碼】A???【文章編號】1672-3783（2020）10-0272-01

沙棘，又被稱醋柳果、其察日嘎納、沙棗，為胡頹子科植物，是一種落葉性灌木，據(jù)《中國藥典》記載，沙棘具有祛痰止咳、健脾消食、活血散瘀的藥理作用。沙棘富含多種化學成分， 包括黃酮類、甾醇類、類胡蘿卜素類、維生素類以及其他多種微量元素等， 其中黃酮類化合物為其主要活性成分。黃酮類化合物在治療高血壓、高血脂、高血糖、心臟疾病、腫瘤等方面具有良好的藥效。黃酮類化合物在沙棘中含量較高，廣泛存在于果實、籽和沙棘中，主要是山柰酚、楊梅素、異鼠李素、兒茶素、槲皮素、蘆丁等黃酮苷元及其苷類[1]。

肝臟是合成、代謝、解毒和維持體內(nèi)平衡的重要器官，因此容易受到各種因素的損傷，導致急性或慢性的肝臟損傷。肝纖維化實質(zhì)上是一種被動的愈合創(chuàng)傷反應(yīng)，是慢性肝損傷的最常見的特征之一，其特征是細胞外基質(zhì)的積聚。然而，最新的研究表明，纖維化的發(fā)展是一個動態(tài)的雙向過程，這強調(diào)了逆轉(zhuǎn)肝臟病理結(jié)構(gòu)的潛在療法。因此如果肝纖維化得到很好的控制，將不會導致進行性的肝硬化乃至肝癌。

肝星狀細胞（HSCs）和門脈肌成纖維細胞的活化是肝纖維化形成的關(guān)鍵細胞，它們是由細胞外基質(zhì)成分和多種炎癥因子引起的。研究報道，在正常的肝臟中，肝星狀細胞主要位于肝臟Disse間隙中，處于靜止狀態(tài)，當其被激活后轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，產(chǎn)生大量的ECM，并防止 ECM 被降解，沉積于Disse 間隙和肝竇內(nèi)皮細胞下形成基底膜，進而形成瘢痕組織導致肝纖維化的發(fā)生[2]。因此，抑制或者逆轉(zhuǎn)HSCs的活化可能是治療肝纖維化形成的主要目標。

中醫(yī)辨證論治、回顧了多種中草藥的藥理作用和分子整體觀和多靶點藥理作用被認為在抗肝纖維化方面具有獨特優(yōu)勢。在過去的幾十年里，中醫(yī)藥在治療肝纖維化方面取得了巨大的進展，這為今后治療肝纖維化提供了新的機會。研究表明，中藥具有預(yù)防肝纖維化發(fā)生和延緩其進展的速度。近幾年我國對沙棘方面的研究越來越深入，研究表明沙棘中含有的沙棘黃酮、沙棘籽油、沙棘多糖、蘋果酸、草酸等多種物質(zhì)及成分，均對肝臟有相應(yīng)的保護作用。

近幾年隨著提取沙棘黃酮工藝的不斷提高，如今從沙棘葉與果實中提取的純度也越來越高，這為沙棘的實驗研究提供了基礎(chǔ)性的保障。殷鵬昌等研究，沙棘黃酮對抑制乙醛誘導大鼠肝纖維化中HSC細胞的增殖，并使活化的HSC細胞數(shù)量明顯下降，其抑制具有明顯的時間和劑量依賴性作用，并隨著藥物濃度的增加，抑制作用也越強。除此之外，還能抑制CCl4所致肝損傷大鼠血清中ALT的升高 ， 使肝臟中羥脯氨酸的含量明顯下降，同時也減輕了大鼠肝臟脂肪變性、肝細胞壞死和纖維化程度。沙棘籽油和沙棘多糖在護肝方面也有顯著的藥理作用。沙棘可保護氧化膽固醇誘導的肝毒性，可改善體重的下降和肝臟中谷胱甘肽（ GSH）等生化指標的水平，增加肝腎重量與體重比，同時，還降低了丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ ALT） 、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ AST） 、堿性磷酸酶（ ALP） 在血漿中的含量[3]。沙棘多糖對對乙酰氨基酚（ APAP） 誘導的肝毒性的保護作用及機制，揭示了沙棘多糖抑制APAP 誘導的 JNK 磷酸化并增加 Bcl - 2 /Bax 的比例，降低 Keap - 1 的表達并增加了 Nrf - 2 的核表達。同時，沙棘多糖對 APAP 誘導的小鼠急性肝損傷引起的 AST 和 ALT 水平增加有明顯的抑制作用，還抑制了 TLR4 和 p - JNK 的表達。此外，沙棘多糖對脂多糖（ LPS） 及 D - 半乳糖（ D -Gal N） 誘導所致小鼠急性肝損傷具有一定的保護作用，其作用機制可能與其抗氧化和抗炎活性以及與上調(diào) SOD2 的表達以及抑制 Bax 的表達有關(guān)[4]。沙棘中所含有的草酸、蘋果酸等有機酸成分具有減輕抗生素和其他藥物毒性的作用，磷脂類化合物是其所含的一種生物活性較高的成分，能夠促進細胞代謝，改善肝功能，并可促進肝細胞恢復合成蛋白質(zhì)的能力。

總結(jié)

綜上所述，沙棘對減緩及逆轉(zhuǎn)肝纖維化具有明顯的藥理作用，且由于沙棘在全球范圍內(nèi)分布廣泛，副作用少，易于人工栽培，在基礎(chǔ)及臨床研究中已受到廣泛的關(guān)注。隨著生物醫(yī)藥領(lǐng)域的不斷發(fā)展，沙棘的各個成分及藥理機制研究的不斷透徹，并且對沙棘研究的臨床試驗不斷深入，并與其他中草藥聯(lián)合治療肝纖維化的應(yīng)用，相信不久會出現(xiàn)治療肝纖維化的靶向中草藥藥物。

參考文獻

[1] 樊旭，周鴻立.沙棘黃酮含量的測定方法及其化學成分的研究進展[J].北方園藝，2018，42（6）：144-148.

[2] Maeso-Diaz R， Ortega-Ribera M， Fernandez-Iglesias A， et al. Effects of aging on liver microcirculatory function and sinusoidal phenotype [J]. Aging cell， 2018， 17（6）： e12829.

[3] 王昕旭，王雪，張曉慧，等.沙棘多糖對撲熱息痛誘導的小鼠肝損傷保護作用的研究[J].中國免疫學雜志，2018，34（7）：972-975.

[4] 張曉慧，宋亮，趙世敏，等.沙棘多糖對脂多糖誘導的小鼠急性肝損傷的保護作用[J].內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學學報：自然科學版，2017，38（3）：1-7.