80歲以上非瓣膜性心房顫動(dòng)患者抗凝方案的調(diào)查研究

陳靜文，裴菱花，陳超，王審，黃抒偉

本研究要點(diǎn):

目前關(guān)于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的抗凝策略的臨床研究較少。本研究通過(guò)對(duì)80歲以上心房顫動(dòng)住院患者單中心回顧性分析發(fā)現(xiàn)，抗凝治療率僅為26.6%，61.8%患者應(yīng)用單藥或雙聯(lián)抗血小板治療?？鼓委熁颊吲c不抗凝治療患者年齡、性別、合并疾病、出血史、腎功能、卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc評(píng)分）、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（HAS-BLED評(píng)分）無(wú)明顯差異，提示以上因素并不是醫(yī)生和患者選擇不抗凝治療的客觀原因?；貧w分析提示，抗凝治療降低了患者死亡、缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，不抗凝或應(yīng)用抗血小板藥物替代增加患者死亡、缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，且并未降低出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床上常用的抗凝藥物華法林、利伐沙班、達(dá)比加群酯在這一高齡人群中療效及出血風(fēng)險(xiǎn)似乎相當(dāng)。建議醫(yī)生對(duì)高齡房顫患者CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分充分評(píng)估后積極啟動(dòng)抗凝治療，不應(yīng)當(dāng)以高齡、合并疾病多等為原因，放棄抗凝或用抗血小板藥物替代抗凝藥物。

心房顫動(dòng)是老年患者中最常見(jiàn)的心律失常，其發(fā)生率隨著年齡增長(zhǎng)而上升。心房顫動(dòng)導(dǎo)致患者死亡主要原因?yàn)檫M(jìn)行性心力衰竭、心臟驟停及腦卒中［1］。在我國(guó)80歲以上人群中，心房顫動(dòng)的患病率高達(dá)7.5%，心房顫動(dòng)患者腦卒中發(fā)生率高達(dá)32.8%［2］。目前指南推薦根據(jù)卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc評(píng)分）、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（HAS-BLED評(píng)分）來(lái)制定抗凝策略［3］。年齡在65歲以上的患者，既增加了CHA2DS2-VASc評(píng)分也增加了HAS-BLED評(píng)分。且80歲以上患者常同時(shí)合并有多種其他疾病，存在多重用藥，腦卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加。

華法林抗凝效果確切，但易受多種食物和藥物的影響，且需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能，因此老年患者的依從性較差。近年來(lái)，新型口服抗凝藥達(dá)比加群酯和利伐沙班在老年心房顫動(dòng)患者中的使用逐漸增多［4］。RE-LY研究顯示，達(dá)比加群酯預(yù)防心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件的有效性與華法林相似，并可降低大出血的發(fā)生率，明顯降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率［5］。ROCKET-AF研究顯示，利伐沙班在預(yù)防血栓栓塞事件方面的療效不劣于華法林，且具有更好的安全性［6］。但實(shí)際臨床工作中，80歲以上患者抗凝治療的比例仍不理想，抗凝質(zhì)量也較年輕患者差［7］。為了進(jìn)一步調(diào)查80歲以上患者抗凝方案的選擇及預(yù)后情況，現(xiàn)就80歲以上非瓣膜性心房顫動(dòng)患者進(jìn)行回顧性研究，從而為80歲以上患者抗凝策略選擇提供臨床證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性隊(duì)列研究。從HIS系統(tǒng)篩選2016年9月—2018年9月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院首次診斷非瓣膜性心房顫動(dòng)或既往診斷但未進(jìn)行抗凝治療的80歲以上患者516例為研究對(duì)象。按照出院時(shí)抗凝治療方案的不同，將患者分為：華法林組、達(dá)比加群酯組、利伐沙班組、不抗凝組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡80歲及以上；（2）首次診斷非瓣膜性心房顫動(dòng)或既往診斷但未進(jìn)行抗凝治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）抗凝治療后6個(gè)月內(nèi)非醫(yī)囑停藥；（2）口服華法林，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（TTR）＜65%；（3）急性冠脈綜合征或1年內(nèi)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）手術(shù)；（4）惡性腫瘤；（5）病歷資料記錄缺失；（6）患者及家屬不能準(zhǔn)確描述患者服藥情況；（7）失聯(lián)。院科室包括：心血管內(nèi)科、老年醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科、呼吸內(nèi)科、康復(fù)科、全科、神經(jīng)外科、血管外科。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2020-LW-005-01），患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者基線資料 記錄患者性別、年齡、吸煙史、合并疾病〔高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）〕、心房顫動(dòng)類型（持續(xù)性心房顫動(dòng)、陣發(fā)性心房顫動(dòng)、永久性心房顫動(dòng)）、缺血性腦卒中史、出血史、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分等。觀察CHA2DS2-VASc評(píng)分及HAS-BLED評(píng)分分布情況。

1.2.2 患者抗凝治療及不良反應(yīng)情況 觀察4組患者基線資料、腎功能情況以及出院后1年內(nèi)的抗凝治療時(shí)間。觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括出血事件、缺血性腦卒中、出血性腦卒中及死亡。用藥期間出血程度按照GUSTO出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［8］，分為嚴(yán)重出血、中度出血和輕度出血。嚴(yán)重出血包括致死性的、威脅生命的出血，顱內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的出血；中度出血包括需要輸血但不導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)受損的出血；輕度出血指明顯或隱性的胃腸道出血、咯血、鼻出血、皮下淤血、中等程度的慢性貧血及肉眼或鏡下血尿，大便隱血（+～++），不符合嚴(yán)重和中度出血標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，多組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher′s確切概率法；采用二元Logistic回歸分析探討患者出現(xiàn)出血事件、缺血性腦卒中、死亡的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料情況 516例患者中，男171例（33.1%），女345例（66.9%）；年齡80～91歲，平均年齡（83.4±5.0）歲；吸煙者276例（53.5%）；合并高血壓473例（91.7%）、合并糖尿病148例（28.7%）、合并冠狀動(dòng)脈疾病278例（53.9%）、合并心肌病21例（4.1%）、合并心力衰竭105例（20.4%）、合并COPD 117例（22.7%）；持續(xù)性房顫65例（12.6%）、陣發(fā)性房顫39例（7.6%）、永久性房顫412例（79.8%）；有缺血性腦卒中史105例（20.4%）；有出血史28例（5.4%）；CHA2DS2-VASc評(píng)分2～9分，平均（5.2±2.0）分，其中2分23例、3分79例、4分123例、5分87例、6分69例、7分57例、8分50例、9分28例；HAS-BLED評(píng)分1～8分，平均（2.7±1.2）分，其中1分128例、2分161例、3分100例、4分50例、5分33例、6分25例、7分16例、8分3例；eGFR 50～78 ml·min-1·（1.73m2）-1，平均（59.8±14.1）ml·min-1·（1.73m2）-1。

2.2 4組患者基線資料、抗凝治療時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生率比較 516例患者中接受抗凝治療137例（26.6%），其中口服華法林21例（4.1%）、口服利伐沙班67例（13.0%）、口服達(dá)比加群酯49例（9.5%）；不抗凝治療患者379例（73.5%），其中應(yīng)用單藥抗血小板266例（51.6%）、應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物53例（10.3%）、未應(yīng)用抗血小板藥物60例（11.6%）。4組患者性別、年齡、吸煙史、合并疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌病、心力衰竭、COPD）、缺血性腦卒中史、出血史、eGFR、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分、出血（輕度、中度、嚴(yán)重）、出血性腦卒中發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。華法林組、利伐沙班組、達(dá)比加群酯組抗凝治療時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4組患者缺血性腦卒中發(fā)生率及死亡率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.3 心房顫動(dòng)患者發(fā)生死亡及缺血性腦卒中、出血事件影響因素的二元Logistic回歸分析 考慮到年齡、性別以及主要合并疾病、缺血性腦卒中史、出血史、應(yīng)用抗血小板藥物均與CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分相關(guān)。以CHA2DS2-VASc評(píng)分（賦值：連續(xù)變量）、HAS-BLED評(píng)分（賦值：連續(xù)變量）、抗凝治療方案（賦值：不抗凝=0，華法林=1，利伐沙班=2，達(dá)比加群酯=3）為自變量，以缺血性腦卒中（賦值：否=0，是=1）、死亡（賦值：否=0，是=1）為因變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評(píng)分、抗凝治療方案是缺血性腦卒中的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表2），抗凝治療方案是患者發(fā)生死亡事件的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表3）。考慮到臨床醫(yī)師關(guān)注80歲以上患者出血風(fēng)險(xiǎn)，盡管單因素分析中各組出血事件無(wú)明顯差異，為進(jìn)一步明確有無(wú)相關(guān)性，以發(fā)生出血事件（賦值：否=0，是=1）為因變量，以CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分、抗凝治療方案為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，HAS-BLED評(píng)分是患者發(fā)生出血事件的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

表1 四組患者基線資料、抗凝治療時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 1 Comparison of baseline data，duration of anticoagulant treatment and incidence of adverse reactions among four groups

3 討論

心房顫動(dòng)的發(fā)病率隨著人群年齡的增長(zhǎng)而增加，80歲以上人群的發(fā)病率高達(dá)7.5%～18.0%［6］。本研究中80歲以上心房顫動(dòng)患者女性占比（66.9%）大于男性（33.1%），高血壓（91.7%）是最常見(jiàn)的合并疾病，其次為冠狀動(dòng)脈疾?。?3.9%）、糖尿?。?8.7%）、COPD（22.7%）、心力衰竭（20.4%），與國(guó)內(nèi)一些回顧性研究報(bào)道基本一致［2］。

亞裔心房顫動(dòng)患者較非亞裔患者更易發(fā)生缺血性腦卒中，同時(shí)出血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦較高［9-10］。本研究入組患者中CHA2DS2-VASc評(píng)分3分及以上者占95.5%，HAS-BLED評(píng)分3分及以上者占44.0%?？鼓委熉蕛H為26.6%，61.8%患者應(yīng)用單藥或雙聯(lián)抗血小板治療。我國(guó)GUO等［11］的一項(xiàng)研究顯示，在老年心房顫動(dòng)患者中，抗凝治療率為14%。在歐洲部分地區(qū)，老年心房顫動(dòng)患者的抗凝治療率為20%～34%［12］。醫(yī)患雙方擔(dān)心出血事件、老年人虛弱狀態(tài)、抗凝治療利大于弊的意識(shí)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是抗凝治療率低的主要原因［13］，相比抗凝藥物，較多患者和醫(yī)生更愿意接受抗血小板藥物。本研究結(jié)果顯示，抗凝治療患者與不抗凝患者相比，年齡、性別、合并疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭等）、缺血性腦卒中史、出血性疾病史、eGFR、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示以上因素并不是醫(yī)生和患者選擇不抗凝治療的客觀原因，治療決策中主觀性因素可能還是抗凝治療率低的主要原因。

表2 高齡心房顫動(dòng)患者發(fā)生缺血性腦卒中影響因素的二元Logistic回歸分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of ischemic stroke in nonvalvular atrial fibrillation patients aged 80 and over

表3 高齡心房顫動(dòng)患者發(fā)生死亡事件影響因素的二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of death in nonvalvular atrial fibrillation patients aged 80 and over

表4 高齡心房顫動(dòng)患者發(fā)生出血事件影響因素的二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of bleeding events in nonvalvular atrial fibrillation patients aged 80 and over

盡管80歲以上心房顫動(dòng)患者合并疾病較多，并接受多種其他藥物治療，有著更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，但有效抗凝治療可帶來(lái)更大的獲益。BAFTA研究［14］顯示與阿司匹林（75 mg/d）相比，華法林可降低老年心房顫動(dòng)患者致死、致殘性腦卒中及癥狀明顯的動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，而不增加嚴(yán)重出血事件發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，不管是華法林抗凝組還是新型口服藥物抗凝組（利伐沙班組與達(dá)比加群脂組），缺血性腦卒中及死亡率均明顯低于不抗凝組，而不抗凝組出血風(fēng)險(xiǎn)并不低于抗凝組?？紤]到本研究為回顧性分析，混雜因素較多，需要進(jìn)一步探討這些80歲以上患者發(fā)生死亡、缺血性腦卒中、出血事件的危險(xiǎn)因素。將CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分、抗凝治療方案納入患者死亡、缺血性腦卒中及出血事件影響因素的回歸分析提示：CHA2DS2-VASc評(píng)分越高，患者發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)越高；HAS-BLED評(píng)分越大，患者發(fā)生出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)越大；抗凝治療是保護(hù)性因素，而不抗凝或應(yīng)用抗血小板藥物替代抗凝藥物增加患者死亡、缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，且并不能降低出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這說(shuō)明對(duì)于80歲以上患者來(lái)說(shuō)，積極抗凝治療仍然是明顯獲益的。應(yīng)用抗血小板藥物替代抗凝藥物并不能降低所“擔(dān)心”的出血風(fēng)險(xiǎn)，不建議80歲以上心房顫動(dòng)患者用阿司匹林等抗血小板藥物替代抗凝藥物。對(duì)于HAS-BLED評(píng)分較高的患者，盡可能積極糾正導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的因素，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

近年來(lái)，關(guān)于華法林、新型口服抗凝藥之間的有效性及安全性對(duì)比的臨床研究層出不窮，但多數(shù)并未覆蓋年齡80歲及以上的患者。日本YAMAJI等［15］在一項(xiàng)90歲以上心房顫動(dòng)患者抗凝治療的回顧性分析中觀察發(fā)現(xiàn)，在主要出血事件中，新型口服抗凝藥發(fā)生率高于華法林。大樣本隊(duì)列研究——ARISTOPHANES研究亞組中88 582例年齡≥80歲患者初次啟動(dòng)抗凝治療，隨訪7～9個(gè)月后，華法林組缺血性腦卒中發(fā)生率最高（P＜0.001），阿哌沙班最低（P＜0.001），而達(dá)比加群酯組與利伐沙班組無(wú)明顯差異（P=0.481）；在主要出血事件方面，利伐沙班發(fā)生率最高（P＜0.001），阿哌沙班最低（P＜0.001），達(dá)比加群酯與華法林無(wú)明顯差異（P=0.281）［16］。而本研究中，在抗凝治療時(shí)間無(wú)明顯差異情況下，發(fā)現(xiàn)華法林組、達(dá)比加群酯組與利伐沙班組缺血性腦卒中、出血性腦卒中、出血事件發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示在老年患者中應(yīng)用華法林與新型口服抗凝藥同樣是安全有效的。而許多非針對(duì)80歲以上患者人群的大型研究，如RE-LY研究、ROCKET-AF研究等，均顯示華法林有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)［5-6］，本研究結(jié)果與之不一致，也充分說(shuō)明了80歲以上患者這一特殊群體的抗凝方案選擇需要特殊對(duì)待。

本研究調(diào)查了80歲以上非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的抗凝方案，納入的研究對(duì)象基線資料完整并觀察選擇不同抗凝方案患者1年內(nèi)的出血、腦卒中、死亡情況，發(fā)現(xiàn)不抗凝治療（包括口服抗血小板藥物）增加了患者死亡、缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，而華法林與新型口服抗凝藥相比同樣安全有效，未增加出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究也有一些局限性：（1）樣本量偏少；（2）研究時(shí)間較短；（3）本研究為回顧性研究，混雜因素相對(duì)較多，且80歲以上患者可能存在信息描述不準(zhǔn)確等情況。因此還需要多中心、大樣本、前瞻性及長(zhǎng)期研究，來(lái)進(jìn)一步提供臨床依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：陳靜文進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫論文，論文的修訂；陳靜文、王審進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；裴菱花、陳超進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；王審、黃抒偉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；黃抒偉對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。