地西他濱單藥治療中高危骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的療效觀察

陸敏秋，鮑立，禇彬，石磊，高珊，項秋晴，房立娟，王宇彤，劉晰，丁月華

本文價值:

（1）中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）和老年急性髓系白血?。ˋML）無法耐受強誘導化療，預后不佳，治愈率低，需要尋找更加有效的治療方案以提高該類患者的緩解率，延長生存期。目前地西他濱聯(lián)合CAG等化療方案或者減低劑量的地西他濱治療均有不同的風險，聯(lián)合方案可能增加患者的感染率，減低劑量則可能降低療效。本研究給予中高危MDS和老年AML標準劑量地西他濱20 mg·（m2）-1·d-1×5 d的治療，取得了較為滿意的療效，風險可控，表明地西他濱 20 mg·（m2）-1·d-1×5 d 單藥化療是中高危MDS和老年AML較好選擇。（2）局限在于單中心樣本量相對較少，需要擴大樣本量進一步觀察。

地西他濱（5-氮雜-2′-脫氧胞嘧啶核苷）是一種天然2′-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，可直接作用于DNA，抑制DNA甲基轉移酶，從而使DNA低甲基化、細胞分化死亡，進而抑制腫瘤細胞增殖［1］。地西他濱在體外抑制DNA甲基化，卻不影響DNA的合成，其可導致腫瘤細胞去甲基化、恢復基因的正常功能，這對于控制細胞的分化和增殖是非常重要的，適用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和由MDS轉化的急性髓系白血?。ˋML）。近年來指南已推薦地西他濱作為老年AML的一線治療［2］。MDS多為老年人，中高?；颊咭装l(fā)展為急性白血病，中高危MDS和老年AML預后差，對傳統(tǒng)化療耐受差，尤其是老年AML?；诖说匚魉麨I成為新的治療選擇，但地西他濱聯(lián)合化療的方案增加了患者感染的概率，但為減輕骨髓抑制而減低地西他濱劑量則可能降低療效。為明確標準劑量的地西他濱單藥治療是否使患者獲益，本研究回顧性分析地西他濱單藥治療中高危MDS及老年AML患者的臨床資料，分析其臨床療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月—2019年7月北京積水潭醫(yī)院血液科收治并應用地西他濱單藥治療的中高危MDS和老年AML患者20例為研究對象，中高危MDS 10例，老年AML 10例（由MDS轉化4例，AML合并腸腺癌1例、合并肺鱗癌1例）。年齡47～85歲，中位年齡68歲，患者的臨床特征見表1。20例患者均完善了染色體、白血病基因檢測，7例患者完成二代測序，結果顯示，15例正常核型，1例5q-，3例20-，1例15+，1例復雜核型；3例WTl表達增高，3例EVI表達增高，2例單純核仁磷酸蛋白1（NPMl）突變陽性，1例腫瘤抑制基因53（TP53）突變，2例RUNX1突變。納入標準：（1）患者均經細胞形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學和分子生物學檢查確診，診斷標準參照WHO造血組織與淋巴組織腫瘤分類（2008）［3］；（2）AML患者年齡≥60歲；（3）中高危MDS〔根據MDS的國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）［4］劃分，IPSS評分0.5～2.0分為中危，IPSS評分≥2.5分為高?！?。本研究獲得北京積水潭醫(yī)院倫理委員會審批，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 應用地西他濱單藥化療5 d：地西他濱20 mg·（m2）-1·d-1，28 d 為 1 個療程。支持治療：合并細菌感染應用廣譜抗生素治療；合并真菌感染加用抗真菌治療。根據血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、G實驗、GM實驗、胸部CT、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）等檢查結果調整抗生素。血小板計數(shù)低于20×109/L，給予輸入機采血小板，血紅蛋白低于60 g/L給予輸注紅細胞。

1.3 臨床療效評價標準 按照《血液病診斷及療效標準》［5］評估患者療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、病情進展（PD）?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）／總例數(shù)×100%。疾病控制率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）／總例數(shù)×100%。從地西他濱第1個療程開始隨訪，每28 d隨訪1次，隨訪內容包括血常規(guī)檢查、骨髓穿刺，以死亡為隨訪終點，隨訪截止時間為2019-10-13。生存期按確診至死亡時間或者確診至末次隨訪時間計算。主要研究終點為總有效率，無進展生存期（PFS：從第1次治療到疾病發(fā)生第1次進展的時間），總生存期（OS：從確診開始到任何因素導致患者死亡的時間）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較使用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示；采用Keplan-Meier法繪制PFS、OS的生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 20 patients

2 結果

2.1 臨床療效 20例患者中CR 6例、PR 10例、SD 1例、PD 1例、死亡2例，疾病控制率85.0%（17/20），總有效率80.0%（16/20）。18例老年患者中CR 6例、PR 8例、SD 1例，疾病控制率83.3%（15/18），總有效率77.8%（14/18）。其中70歲以上老年患者6例（MDS-RAEB 1 例，AML 5 例），CR 5 例，SD 1 例。

2.2 不同臨床特征患者CR率比較 不同診斷、性別、ECOG評分、白細胞計數(shù)、是否高危、是否合并基礎疾病患者CR率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；是否接受≥3個療程治療患者CR率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 生存分析 20例患者總生存時間2～27個月。1年總生存率為30.0%（6/20）、2年生存率為20.0%（4/20）。中位PFS為（14.1±3.4）個月（見圖1）。中位OS為（17.4±2.5）個月（見圖2）。

2.4 結局轉歸 截至末次隨訪：8例患者死亡（3例MDS，5例老年AML），7例為老年患者，其中4例死于粒細胞缺乏后感染（2例死于重癥肺炎及呼吸衰竭，2例死于感染中毒性休克），4例死于疾病進展多臟器衰竭。1例治療26個療程雖未緩解但持續(xù)穩(wěn)定的老年AML患者最終死于疾病進展，出現(xiàn)肝多發(fā)浸潤及右肝動脈破裂、感染中毒性休克，多臟器功能衰竭（見圖3）。

2.5 不良反應 不良反應主要為粒細胞缺乏、血小板計數(shù)減少、并發(fā)感染。其中15例（75.0%）患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，15例并發(fā)肺部感染，2例并發(fā)血流感染，均給予對癥抗菌治療；2例合并帶狀皰疹，4例合并心功能不全（均為老年患者）。

表2 不同臨床特征患者CR率比較〔n（%）〕Table 2 Rate of complete response in moderate-to-high-risk MDS cases and elderly cases of AML by clinical features

圖1 地西他濱單藥治療的PFS生存曲線Figure 1 Progression-free survival curve of patients with decitabine monotherapy

圖2 地西他濱單藥治療的OS生存曲線Figure 2 Overall survival curve of patients with decitabine monotherapy

3 討論

中高危MDS和老年AML常存在耐多藥表型，不能耐受高強度的化療［6-8］，預后差，治療方案選擇有限。尤其是老年AML患者存在較多基礎性疾病、主要臟器功能及骨髓造血功能衰退，治療難度大。如何為這類人群選擇合理有效且不增加化療風險的方案成為研究重點。DNA甲基化狀態(tài)異常尤其是抑癌基因的高甲基化失表達是MDS和AML重要的發(fā)生機制，DNA高甲基化將導致抑癌基因不表達從而導致細胞分化功能受抑制［9］。地西他濱作為一種去甲基化藥物，通過逆轉基因的高甲基化來有效治療血液腫瘤［10］。對于地西他濱的治療模式，最早提出了3 d的方案（15 mg/m2，1次/8 h，持續(xù)3 d），歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）/GMDSSG第三階段試驗06011中［11］，對MDS，尤其是60～74歲的患者給予地西他濱治療，與僅給予支持治療的患者相比顯示更好的療效和更長的PFS和OS。地西他濱組的反應率包括完全和部分緩解率為15%，血液學改善15%，OS更長〔HR=0.68，95% CI（0.42，1.11），中位數(shù)為8.0 vs 6.0個月〕。而在另一項EORTC白血病合作組和德國的MDS研究組06011隨機Ⅲ期研究的亞組分析中，發(fā)現(xiàn)在復雜核型內有兩個或兩個以上的單倍體的老年AML患者中使用地西他濱治療療效良好，總有效率為43.3%，同時地西他濱延長了PFS［12］，表明地西他濱可以改善高危的遺傳學異常。此后地西他濱的最佳給藥方案仍在不斷探索中。STEENSMA等［13］進行隨機Ⅲ期臨床研究結果顯示，地西他濱5 d給藥方案明顯好于3 d給藥方案，在總體改善率、CR率、改善持續(xù)時間、進展為AML及死亡時間、PFS及能否脫離輸血依賴方面均優(yōu)于3 d給藥方案，而且增加地西他濱治療的療程數(shù)，可進一步提高療效。歐洲藥物管理局的65歲以上新診斷或繼發(fā)的AML患者地西他濱5 d給藥的回顧性研究中，也顯示OS、PFS和CR率明顯優(yōu)于阿糖胞苷對照組［14］。目前國內對老年AML的治療多采用地西他濱聯(lián)合低劑量傳統(tǒng)化療［15-16］，或者地西他濱減低劑量治療［17-18］。但聯(lián)合化療可增加感染的風險降低患者耐受性，低劑量的治療則可能降低療效，因此本研究以地西他濱 20 mg·（m2）-1·d-1×5 d 標準劑量單藥治療中高危MDS和老年AML，旨在明確其療效及不良反應，為該人群選擇更為有效合理的治療方案。

圖3 接受26個療程地西他濱單藥治療的老年AML患者肝多發(fā)浸潤后肝血管分支破裂出血Figure 3 Hepatic vascular branch rupture and hemorrhage after hepatic infiltration in one elderly AML patients treated with dicitabine for 26 courses of treatment

本研究結果顯示，地西他濱20 mg·（m2）-1·d-1×5 d單藥方案治療中高危MDS和老年AML總有效率達80.0%，CR率30.0%，其中老年患者總有效率達77.8%，CR率33.3%，與國外相同方案的報道相比［19］，有效率及CR率更高，療效有差異可能與不良細胞遺傳學更多有關。本研究中6例70歲以上患者中就有5例達到CR，表明高齡的老年患者對地西他濱的治療可能更為敏感，其原因可能為老年患者的基因具有更高比例的甲基化，但這還需做進一步的研究明確。本研究結果顯示，20例患者單用地西他濱治療的總有效率優(yōu)于國內報道的地西他濱的聯(lián)合化療［20］，這可能與單藥治療的患者耐受性更好，感染率低從而可以持續(xù)治療獲得療效有關。在生存分析中，1年和2年的生存率和國內報道的單用地西他濱治療MDS和AML的結果相似［21］，PFS 為（14.1±3.4）個月，OS 為（17.4±2.5）個月，和地西他濱聯(lián)合化療組的OS結果相近，表明地西他濱單藥 20 mg·（m2）-1·d-1×5 d 的方案，能有效緩解中高危MDS和老年AML的病情，與地西他濱聯(lián)合CAG等化療相比是安全有效的選擇，這也與近年來老年AML去化療的治療原則相符合。此外，目前多個研究涉及地西他濱的減量治療［18，22］，但本研究在單藥治療中堅持 20 mg·（m2）-1·d-1×5 d 的足劑量并未顯示更大的不良反應，所以 20 mg·（m2）-1·d-1×5 d 的劑量與低劑量地西他濱相比更能保證療效且并未增加治療風險。本研究對影響地西他濱療效的因素進一步分析，結果顯示在診斷MDS還是AML、性別、ECOG評分、白細胞計數(shù)、是否高危、是否合并基礎疾病及地西他濱治療療程是否≥3個這7個中，治療療程是否≥3個是地西他濱治療后能否達CR的影響因素。在接受3～26個療程的12例患者中，6例（50.0%）獲得了CR，由此可見堅持長療程治療有助于達到最大緩解，這與國外的相關研究的結論一致［23-24］，即治療應持續(xù)多個周期，以確?；颊哂凶銐虻臋C會做出反應。原因可能為低濃度時地西他濱的去甲基化作用可使抑癌基因由異常甲基化恢復正常，從而起到誘導腫瘤細胞分化、凋亡的作用，而只有通過不斷地持續(xù)去甲基化治療，才能達到最大緩解。而且即使未達血液學緩解，持續(xù)的去甲基化治療也可能改善患者癥狀，延緩疾病進展。本研究1例持續(xù)地西他濱治療26個療程但從未緩解的AML患者穩(wěn)定地生存了26個月，表明持續(xù)的去甲基化治療確實是獲益的，所以需要堅持地西他濱的長程治療。

綜上所述，地西他濱的 20 mg·（m2）-1·d-1×5 d的單藥持續(xù)去甲基化治療使中高危MDS和老年AML患者獲益，緩解率高，延長了患者的生存期，未來需要進一步擴大樣本繼續(xù)觀察。

作者貢獻：陸敏秋、鮑立進行研究設計與實施，陸敏秋進行資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；禇彬、石磊、高珊、項秋晴、房立娟、王宇彤、劉晰、丁月華進行研究實施、評估、資料收集；鮑立進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。