新型冠狀病毒肺炎患者死亡的危險因素分析及預(yù)測評分系統(tǒng)構(gòu)建

陳玲，陳靜，劉雨薇，杜雪蓓，彭利，金雅磊，王皓翔，趙剡

2019年12月，我國湖北省武漢市出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）病例，隨后在國內(nèi)其他地區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)。目前COVID-19全球流行，如何有效治療、降低病死率尚處于摸索階段。一項包含有門診和住院病例的研究報道顯示，COVID-19死亡率為1.4%［1］，但湖北省武漢市金銀潭醫(yī)院的一項報道顯示52例重癥COVID-19患者中有32例死亡［2］，來自美國西雅圖地區(qū)的報道也顯示24例重癥患者有12例死亡［3］。這提示COVID-19預(yù)后與疾病嚴重程度密切相關(guān)，早期識別重癥病例并及時治療是降低病死率的關(guān)鍵。目前已有部分研究關(guān)注COVID-19患者預(yù)后不良的危險因素。我國一項包含44 000例COVID-19患者的臨床研究提示，老年、既往心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、高血壓與COVID-19預(yù)后不良相關(guān)［4］。肥胖、吸煙也被認為會增加COVID-19患者死亡風(fēng)險［5-6］。然而，關(guān)于COVID-19預(yù)后不良的預(yù)警研究，目前報道較少。研究發(fā)現(xiàn)高齡、高序貫器官衰竭評分（SOFA）及D-二聚體＞1 μg/ml有助于預(yù)測COVID-19患者預(yù)后不良［7］，但該預(yù)測系統(tǒng)比較復(fù)雜，在基層醫(yī)療機構(gòu)較難推廣應(yīng)用。湖北省武漢市為我國COVID-19疫情最嚴重的地區(qū)，武漢大學(xué)中南醫(yī)院早期承擔(dān)了部分重癥病例的救治。本研究回顧性分析本院COVID-19患者入院基線臨床資料，以期發(fā)現(xiàn)COVID-19預(yù)后不良的獨立危險因素，并構(gòu)建出簡單實效的預(yù)警模型，協(xié)助臨床醫(yī)生防治COVID-19。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020-01-01至02-29在武漢大學(xué)中南醫(yī)院住院的COVID-19患者270例，COVID-19的診斷根據(jù)WHO新型冠狀病毒肺炎臨時診治指南［8］。本研究為單中心回顧性分析，已經(jīng)武漢大學(xué)中南醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：2020054），并獲得知情同意豁免。排除妊娠婦女、產(chǎn)婦，轉(zhuǎn)其他醫(yī)院繼續(xù)隔離治療、臨床結(jié)局未知患者。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者基線資料，包括一般資料（年齡、性別、BMI）、入院癥狀（發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、乏力、食欲不振、肌痛、腹瀉）、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病等）、入院生命體征〔心率、呼吸頻率、收縮壓、舒張壓、氧飽和度（SpO2）〕、實驗室檢查〔白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞計數(shù)（NEU）、淋巴細胞計數(shù)（LYM）、紅細胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板計數(shù)（PLT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、清蛋白（ALB）、血糖（GLU）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、凝血時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時間活動度（PTTA）、部分凝血活酶時間、凝血酶時間（TT）、D-二聚體、血降鈣素原（PCT）〕。數(shù)據(jù)收集由3名參與人員完成，確保數(shù)據(jù)納入準(zhǔn)確性。根據(jù)臨床結(jié)局即治愈出院和死亡分為痊愈組和死亡組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件和Medcalc軟件進行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用曼-惠特尼U檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討COVID-19預(yù)后不良的影響因素，并以此構(gòu)建COVID-19死亡預(yù)測模型。使用Medcalc軟件繪制所構(gòu)建模型預(yù)測COVID-19死亡風(fēng)險的ROC曲線，并與CURB-65（C：意識，U：尿素氮，R：呼吸頻率，B：血壓）評分進行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19患者基線資料 25例因入院時死亡、臨床數(shù)據(jù)缺失、轉(zhuǎn)院、妊娠和未成年被排除，最終245例患者納入研究。245例COVID-19患者年齡55（39，67）歲；男114例，女131例；治愈出院212例（痊愈組），死亡33例（死亡組）。兩組年齡、性別、入院癥狀（呼吸困難、乏力、食欲不振）、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病）、入院生命體征（呼吸頻率、舒張壓、SpO2）、實驗室檢查（WBC、NEU、LYM、PLT、ALT、AST、ALB、GLU、BUN、Scr、D-二聚體、PCT）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組BMI、入院癥狀（發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肌痛、腹瀉）、合并癥（慢性肝病、腫瘤、HIV感染）、入院生命體征（心率、收縮壓）、實驗室檢查（RBC、HGB、PT、INR、PTTA、部分凝血活酶時間、TT）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 COVID-19患者死亡危險因素的多因素Logistic回歸分析 以臨床結(jié)局為因變量，表1中部分差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，繪制各自變量預(yù)測COVID-19患者死亡的ROC曲線，根據(jù)約登指數(shù)得出各個自變量的截斷值（賦值見表2）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥65歲〔OR=7.177，95% CI（1.715，30.038），P＜0.05〕、SpO2≤ 93%〔OR=15.456，95% CI（3.343，71.450），P＜0.05〕、BUN≥7 mmol/L〔OR=7.115，95% CI（1.550，32.652），P＜0.05〕、PCT ≥ 0.1 μg/L〔OR=23.895，95% CI（4.209，135.639），P＜0.05〕 是COVID-19患者死亡的獨立危險因素（見表3）。

2.3 預(yù)測評分系統(tǒng)構(gòu)建及其對COVID-19患者死亡的預(yù)測價值 基于多因素Logistic回歸分析，納入年齡、SpO2、BUN及PCT構(gòu)建COVID-19患者死亡預(yù)測模型，以自變量的OR值/7取整數(shù)計分，即年齡計1分、SpO2計2分，BUN計1分，PCT計3分，形成總分為7分的ASBP（A：年齡，S：SpO2，B：BUN，P：PCT）評分系統(tǒng)。采用基線數(shù)據(jù)完整的162例痊愈和31例死亡患者，對評分系統(tǒng)進一步回代驗證。社區(qū)獲得性肺炎CURB-65評分目前在臨床廣為使用，用來評估社區(qū)獲得性肺炎患者的預(yù)后，因COVID-19尚無公認的預(yù)后評估系統(tǒng)，因此將構(gòu)建的ASBP評分系統(tǒng)與CURB-65評分系統(tǒng)對COVID-19患者死亡的預(yù)測價值相比較。ASBP評分系統(tǒng)對COVID-19患者死亡預(yù)測價值的ROC曲線下面積（AUC）95% CI為 0.967（0.931，0.987），CURB-65評分系統(tǒng)對COVID-19患者死亡預(yù)測價值的AUC95% CI為0.885（0.831，0.926）。兩種評分系統(tǒng)AUC比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.816，P＜0.01，見圖1）。選擇約登指數(shù)最大者作為預(yù)測截斷值，即ASBP評分系統(tǒng)為5分、CURB-65評分系統(tǒng)2分，相應(yīng)的靈敏度分別為0.871、0.903，特異度分別為0.957、0.735，陰性預(yù)測值（NPV）分別為0.975、0.975，陰性似然比（NLR）分別為0.13、0.13，陽性預(yù)測值（PPV）分別為0.794、0.394，陽性似然比（PLR）分別為20.16、3.40。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

（續(xù)表1）

表2 COVID-19患者死亡危險因素的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 2 Assignment of risk factors for COVID-19 death analyzed with multivariate Logistic regression

3 討論

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）是繼嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（ERS-CoV）后出現(xiàn)的一種能引起人嚴重呼吸道疾病的新型冠狀病毒。目前尚無特異的SARS-CoV-2靶向治療藥物，面對COVID-19日益嚴重的疫情和迫切需要完善的治療策略，本文分析COVID-19死亡危險因素，并以此創(chuàng)建快速簡便的COVID-19預(yù)警系統(tǒng)。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是COVID-19死亡的獨立危險因素，≥65歲是預(yù)測COVID-19死亡風(fēng)險的一個截斷值。有報道60歲以下COVID-19死亡率為0.2%，80歲以上為9.3%［9］。另一項報道顯示年齡與COVID-19死亡的OR為1.1［7］。有研究報道發(fā)現(xiàn)，高血壓合并癥是病毒性肺炎死亡的危險因素［10］，本研究并未發(fā)現(xiàn)高血壓對COVID-19死亡具有預(yù)測價值，可能原因為研究中合并高血壓比例隨著年齡增長而升高，年齡因素削減了合并高血壓的預(yù)測價值。

表3 COVID-19患者死亡危險因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for COVID-19 death

圖1 CURB-65評分系統(tǒng)和ASBP評分系統(tǒng)預(yù)測COVID-19患者死亡風(fēng)險的ROC曲線Figure 1 ROC curve of CURB-65 and ASBP scoring systems in predicting the risk of COVID-19 death

表4 ASBP評分對COVID-19死亡的預(yù)測價值Table 4 Predictive value of ASBP scoring system for COVID-19 death

表5 CURB-65評分系統(tǒng)對COVID-19死亡的預(yù)測價值Table 5 Predictive value of CURB-65 scoring system for COVID-19 death

動脈血氧分壓（PaO2）是評價患者是否缺氧的有效指標(biāo)，幾項有關(guān)COVID-19的描述性研究中均以PaO2評價患者缺氧程度［2，6］。由于研究中納入的患者僅極少數(shù)入院時有血氣分析數(shù)據(jù)，因此本研究未以PaO2作為評價患者缺氧指標(biāo)。有研究提示SpO2亦是評價患者血氧狀態(tài)的有效指標(biāo)［11-12］。并且，COVID-19暴發(fā)期的方艙醫(yī)院亦是以SpO2＞93%作為入院標(biāo)準(zhǔn)［13］。本研究80%以上的患者在入院時有SpO2數(shù)據(jù)，因此本研究中以SpO2作為評價患者血氧狀態(tài)的指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Sp02≤93%是COVID-19患者死亡的獨立危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)基線BUN≥7 mmol/L是COVID-19患者死亡的另一個獨立危險因素。在評估社區(qū)獲得性肺炎死亡風(fēng)險的CURB-65評分系統(tǒng)中，BUN≥7 mmol/L亦是一個重要因素［14-15］。本研究受樣本量限制，不能進行亞組分析以探討COVID-19患者BUN升高是因為急性腎損傷（AKI）還是因為既往慢性腎臟病。目前關(guān)于COVID-19是否會導(dǎo)致AKI尚存在爭議。有研究顯示COVID-19致AKI在總患病人群中占0.5%～7.0%，在重癥患者中占2.9%～23.0%［2，16］。也有研究認為盡管少數(shù)COVID-19患者存在BUN、Scr升高，但無1例符合AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］。盡管無單項研究報道，但一項薈萃分析顯示CKD和COVID-19重癥率相關(guān)［18］。本研究發(fā)現(xiàn)基線BUN≥7 mmol/L對COVID-19死亡具有預(yù)測價值，顯示患者入院時的腎功能狀態(tài)與預(yù)后密切相關(guān)。

PCT≥0.1 μg/L是本研究中最后一個和COVID-19相關(guān)的獨立危險因素。一項描述性研究顯示25%的COVID-19死亡患者PCT≥0.5 μg/L，而僅1%痊愈者PCT ≥ 0.5 μg/L［6］。另一個研究顯示 COVID-19患者中，75%的ICU患者PCT≥0.05 μg/L，而僅25%的非ICU患者PCT≥0.05 μg/L［7］。本研究統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)PCT≥0.1 μg/L是預(yù)測COVID-19死亡風(fēng)險的一個閾值，進一步提示PCT是反映COVID-19疾病嚴重程度的有效指標(biāo)。已有多項研究建議CURB-65評分系統(tǒng)中加入PCT，以提高CURB-65對社區(qū)獲得性肺炎患者預(yù)后評估的準(zhǔn)確性［19-20］。

本研究結(jié)果顯示，年齡≥65歲、SpO2≤93%、BUN≥7 mmol/L及PCT≥0.1 μg/L是COVID-19死亡的獨立危險因素。據(jù)此本研究構(gòu)建了由年齡、SpO2、BUN和PCT構(gòu)成的ASBP評分系統(tǒng)用于預(yù)測COVID-19死亡風(fēng)險。對ASBP評分系統(tǒng)預(yù)測價值的驗證分析發(fā)現(xiàn)，ASBP評分系統(tǒng)預(yù)測COVID-19死亡風(fēng)險準(zhǔn)確度高，以ASBP評分≥5分為截斷值，靈敏度為0.871，特異度為0.957，可用于COVID-19患者死亡高風(fēng)險的評估。

ZHOU等［7］近期發(fā)表的一項關(guān)于COVID-19的回顧性分析中，高齡、序貫器官衰竭（SOFA）評分高、D-二聚體高是預(yù)后不良的獨立危險因素。本研究在單因素分析發(fā)現(xiàn)D-二聚體≥500 μg/L是COVID-19患者死亡的潛在危險因素，但多因素分析中未能發(fā)現(xiàn)D-二聚體的預(yù)測價值。這種差異可能由于研究對象來自不同中心，有必要采用多中心數(shù)據(jù)以進一步評價D-二聚體對COVID-19死亡的預(yù)測價值。ZHOU等［7］采用的SOFA評分（在ICU被用于重癥患者疾病嚴重程度評價），包括多個器官功能，雖準(zhǔn)確，但較為復(fù)雜，不利于非ICU病區(qū)特別是基層醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用。ASBP評分系統(tǒng)所包含的指標(biāo)在各醫(yī)療機構(gòu)均能迅速檢測，因此該評分系統(tǒng)非常適合臨床一線醫(yī)生以及基層醫(yī)生早期識別COVID-19存在死亡風(fēng)險的病例，以進一步進行臨床決策。

綜上所述，年齡≥65歲、SpO2≤93%、BUN≥7 mmol/L及PCT≥0.1 μg/L是COVID-19死亡的獨立危險因素，以此構(gòu)建的COVID-19預(yù)后不良預(yù)警系統(tǒng)，即ASBP評分系統(tǒng)，具有較好的靈敏度和特異度。

作者貢獻：陳玲進行研究設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文；陳靜、劉雨薇、杜雪蓓、彭利、金雅磊進行研究實施、評估、資料收集；王皓翔負責(zé)統(tǒng)計學(xué)處理；趙剡對文章整體負責(zé)，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。