多西他賽化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療在高負(fù)荷轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的臨床觀察

郭錐鋒 何 昶 陸旭偉 楊 帆 巫嘉文 王 杭

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院閔行分院-上海市閔行區(qū)復(fù)旦教研協(xié)同發(fā)展研究院泌尿外科 上海 201199；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科 上海 200032）

2018 年全球前列腺癌新發(fā)病例約127 萬(wàn)例，排在所有新發(fā)腫瘤第三位，死亡病例約36 萬(wàn)例，其中東亞地區(qū)前列腺癌的發(fā)病率為13.9/10 萬(wàn)，死亡率為4.7/10 萬(wàn)［1］。在中國(guó)，由于PSA 篩查存在地區(qū)差異，初診即為高危進(jìn)展性及轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者比重 較 高［2］。GETUG-AFU 15 最 新 亞 組 分 析［3］和CHAARTED［4］研究均已證實(shí)高負(fù)荷轉(zhuǎn)移性前列腺癌（high-volume disease-metastatic hormone sensitive prostate cancer，HVD-mHSPC）在 多 西 他 賽（docetaxel，DTX）化療聯(lián)合雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）中獲益明顯。但國(guó)內(nèi)關(guān)于HVD-mHSPC 患者應(yīng)用DTX 化療聯(lián)合ADT 的真實(shí)世界的數(shù)據(jù)較為缺乏。我們回顧性分析2016 年1 月至2019 年7 月收治的復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院閔行分院的51 例HVD-mHSPC 患者的臨床資料，探討ADT 基礎(chǔ)下聯(lián)合DTX 化療的臨床療效。

資料和方法

一般資料本項(xiàng)研究納入的51 例HVDmHSPC 患者均來(lái)源于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院閔行分院泌尿外科門(mén)診及前列腺癌專(zhuān)病門(mén)診的新發(fā)病例，均簽署治療知情同意書(shū)，21 例在ADT 基礎(chǔ)上接受DTX3 周方案化療（聯(lián)合DTX 組），30 例接受單純ADT（單純ADT 組）。兩組一般資料包括患者年齡、初治PSA 水平、Gleason 評(píng)分、腫瘤TNM 分期及體力狀態(tài)ECOG 評(píng)分（表1）。所有患者均通過(guò)PET-CT、同位素全身骨掃描、盆腔增強(qiáng)MRI 明確全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、區(qū)域或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等。HVD-mHSPC 定義包括：（1）內(nèi)分泌治療敏感：前列腺癌ADT 治療過(guò)程中血清睪酮維持于去勢(shì)水平后（<1.7 nmol/L）出現(xiàn)PSA 的下降或影像學(xué)緩解。（2）高腫瘤負(fù)荷：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或≥4 個(gè)骨轉(zhuǎn)移灶，其中至少有一處骨盆或脊柱外的骨轉(zhuǎn)移灶［4］。

表1 聯(lián)合DTX 組及單純ADT 組一般資料比較Tab 1 The comparison of general data in combination with DTX group and ADT alone group ［n（%）］

治療及隨訪方案所有患者均接受持續(xù)ADT（促黃體生成激素釋放激素類(lèi)似物L(fēng)HRH-α 每月1 次皮下注射，或手術(shù)去勢(shì)）。所有患者ADT 期間均監(jiān)測(cè)得血清睪酮已降低至去勢(shì)水平（<1.7 mmol/L），其中聯(lián)合DTX 組的21 例患者ADT 治療開(kāi)始后1~2月間［5］開(kāi)始DTX 化療。化療方案：DTX 75 mg/m2，靜脈滴注，第1 天，每21 天為1 個(gè)周期，聯(lián)合口服地塞米松7.5 mg，DTX 治療前12 h、3 h、1 h 的方案化療，療程6 個(gè)周期。化療期間每3 周一次行前列腺癌特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）檢測(cè)，化療周期結(jié)束后與單純ADT 組均每月復(fù)查PSA。兩組患者治療前及治療過(guò)程中每3 個(gè)月均行影像學(xué)評(píng)估及復(fù)查［6］，并根據(jù)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)）判斷是否發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展。PSA 進(jìn)展定義為間隔1 周或以上連續(xù)3 次檢測(cè)PSA 上升，連續(xù)2次較最低值升高50% 以上，且PSA>2 ng/mL。PSA 有反應(yīng)是指連續(xù)2 次測(cè)量且至少間隔4 周，PSA<0.2 ng/mL［7］。

研究終點(diǎn)本研究的主要觀察指標(biāo)為前列腺癌無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS），即從初始進(jìn)行前列腺癌治療直至進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（即血清睪酮維持于去勢(shì)水平后PSA 依然連續(xù)上升和/或出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展）的時(shí)間，其余觀察指標(biāo)包括PSA 緩解率及各種不良反應(yīng)（CTCAE 標(biāo)準(zhǔn)）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 17 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，采用Kolmogorov-Smimov 法檢驗(yàn)定量資料是否符合正態(tài)分布，非正態(tài)分布的資料采用M（QR）表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示。采用Mann-Whitney 檢驗(yàn)比較組間年齡、PSA，采用Fisher 精確檢驗(yàn)比較組間Gleasen 評(píng)分、TNM 分期及ECOG 評(píng)分差異。采用Kaplan-Meier 法計(jì)算PFS 并比較組間差異。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

PFS 曲線比較51 例均獲得密切隨訪，隨訪時(shí)間為11.7~31.3 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間20.7 個(gè)月。兩組患者治療初期均出現(xiàn)PSA 下降，達(dá)到PSA 最低點(diǎn)中位時(shí)間聯(lián)合DTX 組和單純ADT 組分別為6.5個(gè)月與7.7 個(gè)月（P=0.024）。聯(lián)合DTX 組及單純ADT 組分別有9 例（42.8%）和4 例（13.3%）患者在治療后12 個(gè)月內(nèi)達(dá)到PSA 有反應(yīng)，即PSA 降低至0.2 ng/mL 以下（P=0.020）。兩組均未達(dá)到中位總生存期，聯(lián)合DTX 組及單純ADT 組各有6 例（28.6%）和18 例（60.0%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展（P=0.045）。聯(lián)合DTX 組及單純ADT 組中位PFS（均為PSA 進(jìn)展）分別為16.3 個(gè)月（6.5~28.5 個(gè)月）與9.3 個(gè)月（4.3~22.7 個(gè)月，P=0.002），兩組無(wú)進(jìn)展生存曲線見(jiàn)圖1。聯(lián)合DTX 組及單純ADT 組分別有2 例（9.5%）及5 例（16.7%）死于前列腺癌及相關(guān)并發(fā)癥。

不良反應(yīng)比較聯(lián)合DTX 組21 例患者均完成6 個(gè)周期化療，其中3 例（14.3%）因不良反應(yīng)延遲化療，其中2 例（9.5%）出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（febrile neutropenia，F(xiàn)N），1 例（4.8%）出現(xiàn)3 級(jí)肝功能不全。聯(lián)合DTX 組患者接受治療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)毒性，其中有2 例（9.5%）因出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（febrile neutropenia，F(xiàn)N）予住院抗生素+粒細(xì)胞集落刺激因子治療后體溫恢復(fù)正常，且中性粒細(xì)胞恢復(fù)到1.5×109/L 以上；消化系統(tǒng)毒性反應(yīng)：有6 例（28.6%）出現(xiàn)惡心、嘔吐，3 例（14.3%）出現(xiàn)排便習(xí)慣改變，1 例（4.8%）出現(xiàn)3 級(jí)肝功能不全而延遲化療。皮膚黏膜毒性反應(yīng)，7 例（33.3%）出現(xiàn)不同程度的脫發(fā)，2 例（9.5%）出現(xiàn)皮疹、瘙癢等。有3 例（14.3%）出現(xiàn)輕度四肢水腫。ADT 組未見(jiàn)血液及消化系統(tǒng)毒性反應(yīng)。兩組患者全程實(shí)施ADT 治療，病程中聯(lián)合DTX 組及單純ADT 組分別有11 例（52.4%）及16 例（53.3%）患者出現(xiàn)午后潮熱、乏力等癥狀（P=0.947）。

討 論

轉(zhuǎn)移性前列腺癌（metastatic prostate cancer，mPC）初期多對(duì)激素治療敏感，ADT 是目前公認(rèn)的一線治療，隨著疾病進(jìn)展，多數(shù)患者在治療后的18~24 個(gè)月將轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castrate-resistant prostate cancer，mCRPC）［8］。 因 此，研 究 延 緩mHSPC 進(jìn) 展 至mCRPC 的有效治療方案是mPC 治療的重要方向。

目前，國(guó)外已有多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)mHSPC 在DTX 聯(lián)合ADT 治療中獲益，尤其在高負(fù)荷mHSPC 人群中獲益更加明顯。GETUG-AFU15試驗(yàn)是第一個(gè)評(píng)估DTX 用于mHSPC 患者治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示聯(lián)合DTX 組bPFS 延長(zhǎng)10個(gè)月（22.9 個(gè)月vs.12.9 個(gè)月，P<0.001），其中高瘤負(fù)荷 組bPFS 延 長(zhǎng)6 個(gè) 月（15.2 個(gè) 月vs.9.2 個(gè) 月，P<0.001）［9］。CHAARTED 試 驗(yàn) 亞 組 分 析 顯 示 高 瘤 負(fù)荷患者獲益明顯，中位OS 增加17 個(gè)月（49.2 個(gè)月vs.32.2 個(gè)月，P<0.001）。中位至CRPC 時(shí)間延長(zhǎng)8.5 個(gè)月（20.2 個(gè)月vs.11.7 月，P<0.001）［4］。STAMPEDE研究對(duì)mPC 患者的進(jìn)行亞組分析，聯(lián)合DTX 組較單 純ADT 組 患 者 中 位OS 延 長(zhǎng)15 個(gè) 月（60 個(gè) 月vs.45 個(gè)月，P<0.001），F(xiàn)FS 延長(zhǎng)17 個(gè)月（37 個(gè) 月vs.20 個(gè) 月，P<0.001）［10］，均 證 實(shí)ADT 治 療 早 期 聯(lián)合DTX 化療顯著延長(zhǎng)mHSPC 患者總生存期，特別是高負(fù)荷前列腺癌患者獲益明確。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于HVD-mHSPC 患者應(yīng)用DTX 化療聯(lián)合ADT 治療的文獻(xiàn)報(bào)道較為缺乏，其中一項(xiàng)前瞻性單臂、單中心二期臨床研究［7］結(jié)果顯示，在聯(lián)合治療的患者中，6 個(gè)月PSA 反 應(yīng)率為30.9%，12 個(gè)月PSA 反 應(yīng)率為25.5%；1 年P(guān)FS 率 為66.5%，中 位OS 及PFS 均 未到達(dá)。

本研究是國(guó)內(nèi)較為早期的針對(duì)HVD-mHSPC應(yīng)用DTX 化療聯(lián)合ADT 治療的真實(shí)世界回顧性對(duì)照研究，盡管聯(lián)合DTX 組患者在年齡及體力狀態(tài)上具有優(yōu)勢(shì)，但兩組患者在Gleason 評(píng)分及TNM分期上無(wú)明顯差異，結(jié)果顯示聯(lián)合DTX 組PFS 較單 純ADT 組 延 長(zhǎng)7 個(gè) 月，與GETUG-AFU15 及CHAARTED 試驗(yàn)高負(fù)荷亞組分析中PFS 延長(zhǎng)6 個(gè)月 及8.5 個(gè) 月 基 本 一 致［3，11］。本 研 究 作 為 回 顧 性 真實(shí)世界研究，相較于GETUG-AFU15 研究及CHAARTED 試驗(yàn)不同，其作為前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，具有統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)，因此基線水平無(wú)差別。而本研究中，考慮到患者對(duì)于化療耐受性的區(qū)別，組間基線存在差異。國(guó)外也有類(lèi)似的真實(shí)世界的回顧性研究，基線水平同樣存在差異（中位年齡68歲vs.81 歲，P=0.001；兩組體力狀態(tài)比較，P=0.001），其研究報(bào)道與本研究結(jié)果一致［5］。在前列腺癌的治療中，更高的PSA 反應(yīng)率預(yù)示著更高的OS［12］。聯(lián)合DTX 組初診PSA 水平更高，提示腫瘤負(fù)荷更高，在PSA 達(dá)到低值的時(shí)間較單純ADT 組短，PSA 反應(yīng)率較單純ADT 組高，表明聯(lián)合DTX組在高PSA 負(fù)荷前提下獲益，展現(xiàn)其治療價(jià)值。

DTX 使用過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)毒性，其中FN 的發(fā)生最為危險(xiǎn)。國(guó)外相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)DTX 在mHSPC 使用中有17%的患者出現(xiàn)3~4 級(jí)FN［5］。本研究中有4 例（19%）出現(xiàn)3~4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少，有2 例（9.5%）發(fā)生FN，及時(shí)使用粒細(xì)胞刺激因子治療得以迅速糾正。DTX 用藥后中性粒細(xì)胞降至最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7 d，此間隔在多次治療的患者中可縮短［6］。FN 患者易發(fā)生危及生命的感染，需高度重視，密切監(jiān)測(cè)。本研究中聯(lián)合DTX 組患者均為初始激素敏感期，較單純ADT 組患者年輕，治療前ECOG 評(píng)分較低，血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率較低，化療耐受性較好。

DTX 引起的其他不良反應(yīng)主要包括過(guò)敏反應(yīng)，體液潴留、神經(jīng)毒性、皮膚毒性、肝功能損害以及疲勞等［13］。本研究中較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)為1 例患者出現(xiàn)3 級(jí)肝功能不全且延遲化療，其原因考慮DTX經(jīng)由肝臟代謝，在聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療中加重肝臟負(fù)荷導(dǎo)致。其余不良反應(yīng)經(jīng)密切隨訪及對(duì)癥治療和適當(dāng)?shù)男睦砀深A(yù)逐漸緩解。

兩組均行持續(xù)ADT 治療，出現(xiàn)不同程度的午后潮熱及乏力等癥狀，組間無(wú)明顯差異，均無(wú)需特殊干預(yù)措施。研究中未出現(xiàn)骨相關(guān)事件，但超過(guò)半數(shù)的患者均合并有高負(fù)荷骨轉(zhuǎn)移，在ADT 治療為基礎(chǔ)下，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，常規(guī)補(bǔ)充鈣1 200 mg/d 和維生素D800-1000 IU/d，必要時(shí)給予雙磷酸鹽［14］。

綜上所述，DTX 化療聯(lián)合ADT 治療可作為延緩HVD-mHSPC 去勢(shì)抵抗的有效治療方案之一，延長(zhǎng)PFS 且具有較高的PSA 緩解率，在密切監(jiān)測(cè)下安全性高，不良反應(yīng)基本可控。但本研究存在不足之處，作為單中心回顧性對(duì)照研究，組間治療耐受性存在區(qū)別，聯(lián)合DTX 組年齡及體能狀態(tài)優(yōu)于單純ADT 組，研究總體病例數(shù)較少，遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果未到，OS 是否獲益未知，有待進(jìn)一步研究。