血清IgG 水平和IgG4 相關(guān)性疾病反應(yīng)指數(shù)在IgG4-RD 活動(dòng)性評(píng)估中的應(yīng)用

紀(jì)宗斐 馬玲瑛 張麗娟 馬 莉莉 陳慧勇 姜林娣△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 上海 200032；3復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕免疫過(guò)敏中心 上海 200032）

IgG4 相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一類(lèi)持續(xù)性、非特異性、炎性增殖性自身免疫性疾病，以多發(fā)臟器腫大、血清中IgG4 升高為特點(diǎn)［1］。該疾病的組織病理學(xué)特點(diǎn)為大量淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞比例顯著升高、席紋狀纖維化和閉塞性脈管炎［2］?？衫奂叭硭械钠鞴俸团K器，如腺體、眼眶、鼻竇、腹膜后、胰腺、膽管、肺、腎、淋巴結(jié)，甚至血管、腦垂體等，致使臟器類(lèi)似于腫瘤樣增生和腫大［3］。嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝硬化、腎功能不全及局部臟器壓迫癥狀等，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著下降。

近年來(lái)，IgG4-RD 發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，日本報(bào)道年發(fā)病率達(dá)0.28~1.4/10 萬(wàn)，現(xiàn)在該疾病受到越來(lái)越多的關(guān)注。目前在臨床中對(duì)于該疾病的疾病活動(dòng)性評(píng)估方法主要包括血清IgG4 水平、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及IgG4-RD 反應(yīng)指數(shù)（IgG4-RD responder index，IgG4-RD RI）。但ESR和CRP 等急性相反應(yīng)標(biāo)志物缺乏特異性［4-5］。IgG4-RD RI 是一種基于各個(gè)受累臟器的評(píng)估以及血清IgG4 水平的綜合評(píng)估方法，能更好地反映疾病的活動(dòng)性［6-7］，但評(píng)估方法較為復(fù)雜和費(fèi)時(shí)。

本文擬通過(guò)總結(jié)117 例IgG4-RD 患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，驗(yàn)證IgG4-RD RI 在疾病活動(dòng)性評(píng)估中的效能，以進(jìn)一步探索新的生物學(xué)標(biāo)志物。

資料和方法

研究對(duì)象納入2015 年1 月1 日—2018 年12月31 日在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院隨訪的117 例IgG4-RD 相關(guān)性疾病患者。根據(jù)2012 年日本分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［8］，88 例經(jīng)組織病理學(xué)檢查符合IgG4-RD 的病理特點(diǎn)，其中69.3%（61/88）合并血清IgG4 水平升高被歸為明確的IgG4-RD，30.7%（27/88）血清IgG4水平正常被歸為可能的IgG4-RD；另29 例患者有臨床癥狀及血清IgG4 水平升高，被診斷為可疑的IgG4-RD?；颊咴谂R床上同時(shí)排除惡性腫感染或其他風(fēng)濕性疾病，并且在一年以上的隨訪期內(nèi)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效，故臨床綜合考慮確診IgG4-RD。于2019 年2 月收集患者近期的疾病情況，指標(biāo)包括患者的一般情況、癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果和IgG4-RD RI 評(píng)分［6］。

疾病活動(dòng)性評(píng)估由3 位風(fēng)濕科專(zhuān)家通過(guò)醫(yī)師整體評(píng)估（physician global assessment，PGA）將患者進(jìn)一步分為活動(dòng)組和穩(wěn)定組，參考以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)檢查證實(shí)新發(fā)臟器腫脹/腫塊或原有臟器病變加重；（2）近1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)與IgG4-RD 相關(guān)的新發(fā)癥狀/體征或先前的癥狀/體征惡化，可伴或不伴血清IgG4 水平升高?；颊邼M(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)之一即認(rèn)為處于活動(dòng)期（活動(dòng)組），不滿(mǎn)足以上標(biāo)準(zhǔn)則歸入穩(wěn)定組。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法患者的性別采用率表示，統(tǒng)計(jì)方法采用χ2檢驗(yàn)?；颊吣挲g、病程、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等資料中符合正態(tài)分布和方差齊性的數(shù)據(jù)采用±s表示，用單因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。不符合正態(tài)分布或方差齊性的數(shù)據(jù)采用四分位數(shù)表示，使用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。使用Pearson 法進(jìn)行相關(guān)性分析。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，確定最佳臨界值。采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基線情況和臨床特點(diǎn)117 例患者發(fā)病時(shí)的基線情況和臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1?；颊吣信壤秊?4∶23，年 齡62（54.1~65.8）歲，血 清IgG4 水 平 為3.97（1.98~7.82）g/L。常見(jiàn)癥狀為消化系統(tǒng)癥狀，其次為眼部癥狀、腰背痛/下肢水腫、呼吸系統(tǒng)癥狀、頜下/頸部腫塊、耳鼻喉癥狀、全身癥狀。73 例（62.4%）患者為2 個(gè)以上臟器受累，最易受累臟器依次為后腹膜和腹腔淋巴結(jié)、胰腺、淚腺/眼眶、淋巴結(jié)、肺、唾液腺、泌尿系統(tǒng)、膽囊/膽管、鼻/鼻竇、縱膈、盆腔、腸道/腸系膜、腦膜/垂體。受累小于5%的臟器為耳、喉、皮膚、肝、骨髓和心包。

兩組患者一般情況及實(shí)驗(yàn)室檢查根據(jù)疾病活動(dòng)性評(píng)估，將117 例患者分為78 例活動(dòng)期和39 例穩(wěn)定期。兩組患者的年齡、性別及受累臟器數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；穩(wěn)定組患者病程較長(zhǎng)，多為治療后的患者。兩組患者的IgG4-RD RI 差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2，P<0.001）。

通過(guò)兩組IgG4-RD 患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（表3、圖1），發(fā)現(xiàn)活動(dòng)組患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞（eosnophils，E）百 分 比、血 小 板（platelet，PLT）、ESR、CRP、IgG、IgG4、球 蛋 白、白 細(xì) 胞 介 素-6（interleukin-6，IL-6）、可溶性IL-2 受體（soluble IL-2 receptor，sIL-2R）較穩(wěn)定組顯著升高?；顒?dòng)組血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、總甘油三酯（total triglyceride，TG）水平較穩(wěn)定組顯著降低。穩(wěn)定組Hb 升高提示患者貧血好轉(zhuǎn)，可能與疾病穩(wěn)定或治療后營(yíng)養(yǎng)狀況改善相關(guān)；血脂升高可能與患者激素治療的不良反應(yīng)有關(guān)。

表1 IgG4-RD 患者基線情況和臨床特點(diǎn)Tab 1 The baseline condition and clinical characteristics of the IgG4-RD patients （n=117）

表2 活動(dòng)組和穩(wěn)定組IgG4-RD 患者一般情況比較Tab 2 Comparison of general condition between active group and stable group in patients with IgG4-RD

活動(dòng)性標(biāo)志物和IgG4-RD RI 評(píng)分相關(guān)性相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，患者IgG 及IgG4 水平均與IgG4-RD RI 呈 正 比（r=0.522，P<0.001；r=0.433，P<0.001，圖2）。此外，球蛋白（r=0.504，P<0.001）、ESR（r=0.357，P<0.001）、sIL-2R（r=0.342，P=0.002）與IgG4-RD RI 指數(shù)均存在正相關(guān)。外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比（eosnophils percentage，E%）（r=0.263，P=0.017）、CRP（r=0.206，P=0.034）、IL-6（r=0.259，P=0.018，）、Hb（r=-0.217，P=0.04）與IgG4-RD RI相關(guān)性較低。

IgG4-RD 活動(dòng)性評(píng)估標(biāo)志物的診斷效率將兩組間有顯著性差異的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和IgG4-RD RI評(píng)分進(jìn)行臨床診斷效能評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)IgG≥11.6 g/L 和IgG4-RD RI≥6 的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均顯著升高（表4）。進(jìn)一步繪制ROC 曲線，發(fā)現(xiàn)ESR、IgG、球蛋白、IgG4-RD RI 評(píng)分的曲線下面積（area under the curve，AUC）>0.85。以上結(jié)果提示IgG 可作為疾病活動(dòng)性的標(biāo)志物，也進(jìn)一步驗(yàn)證了IgG4-RD RI 評(píng)分具有較好的診斷效能。

表3 活動(dòng)組和穩(wěn)定組IgG4-RD 患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Tab 3 The comparison of laboratory examination results between active group and stable group in patients with IgG4-RD［±s or median（IQR）］

表3 活動(dòng)組和穩(wěn)定組IgG4-RD 患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Tab 3 The comparison of laboratory examination results between active group and stable group in patients with IgG4-RD［±s or median（IQR）］

One-way ANOVA and Mann-Whitney U test，（1）P<0.05，（2）P<0.01.

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討 論

本文總結(jié)了117 例IgG4-RD 患者的一般情況和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期和穩(wěn)定期IgG4-RD患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果存在差異，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：（1）活動(dòng)組患者外周血E%、PLT、ESR、CRP、IgG、IgG4、球蛋白、IL-6、sIL-2R 較穩(wěn)定組顯著升高，Hb、TC、TG 水平較穩(wěn)定組顯著降低；（2）ESR、IgG、球蛋白、IgG4-RD RI 對(duì)IgG4-RD 疾病活動(dòng)性的評(píng)估具有較高的診斷效能。IgG 可作為疾病活動(dòng)性的標(biāo)志物，敏感度和特異度接近IgG4-RD RI 評(píng)分；（3）IgG、IgG4 水平均與IgG4-RD RI 呈正比，且相關(guān)性較好。

本研究提示ESR 和CRP 水平在IgG4-RD 活動(dòng)期顯著升高，且ESR 能較好地反映疾病的活動(dòng)性。ESR 和CRP 作為常用的急性相反應(yīng)標(biāo)志物，在多種自身免疫性疾病中均有升高［9-10］，在IgG4-RD 中是否升高尚存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為ESR 能較好地反映IgG4-RD 的 活 動(dòng) 度［11］。CRP 水 平 升 高 多 見(jiàn) 于IgG4 相關(guān)炎性動(dòng)脈瘤和慢性主動(dòng)脈周?chē)?，而IgG4相關(guān)后腹膜纖維化患者CRP 多正常［12］；但也有研究提示ESR、CRP 在IgG4-RD 患者中無(wú)顯著升高［4-5］。綜上，ESR、CRP 能在某種程度上反映IgG4-RD 疾病活動(dòng)性，ESR 優(yōu)于CRP，但總體特異性較低。

在臨床上，IgG4 也常常作為IgG4-RD 疾病活動(dòng)的參考標(biāo)志。但激素治療后IgG4 水平降低不僅見(jiàn)于IgG4-RD 患者，也可見(jiàn)于其他疾病患者，如炎癥性腸病、自身免疫性肝炎等，故其為非特異性標(biāo)志物［13］。IgG 共 分 為IgG1~IgG4 4 個(gè) 亞 型。研 究 表明，IgG2 亞型也可作為IgG4-RD 鑒別診斷的標(biāo)志物［14］。本研究提示，在活動(dòng)期IgG4-RD 患者中，除了IgG4 水平升高外，包含IgG 的4 個(gè)亞型在內(nèi)的總IgG 水平同樣顯著升高，球蛋白水平也同步升高。IgG4、IgG 和球蛋白的表達(dá)水平均與IgG4-RD RI 活動(dòng)性評(píng)分呈正比。其中，IgG≥11.6 g/L 對(duì)IgG4-RD疾病活動(dòng)性評(píng)估的敏感度和特異度高達(dá)89.1%和82.6%，優(yōu)于IgG4、球蛋白等其他標(biāo)志物，可作為臨床上簡(jiǎn)便、高效的評(píng)估指標(biāo)，僅次于IgG4-RD RI。此外，IgG1-3 型的表達(dá)水平與疾病活動(dòng)度的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)組患者血清IL-6 和sIL-2R 兩種細(xì)胞因子水平均較穩(wěn)定組顯著升高。文獻(xiàn)表明，血清sIL-2R 和疾病活動(dòng)性呈正比，可反映療效［15］，與本文結(jié)果一致。IL-2/IL2R 能促進(jìn)幼稚T 細(xì)胞向Th1 和Th2 細(xì) 胞 分 化 并 維 持Th1/Th2 平 衡［16-17］。Th2 細(xì)胞在IgG4-RD 發(fā)病中起重要作用已經(jīng)得到證實(shí)［18-19］，故推測(cè)IL-2R 可能參與了IgG4-RD 的發(fā)生發(fā)展，但具體機(jī)制尚不清楚。另一方面，有研究提示血清IL-6 水平在IgG4 相關(guān)血管病變患者中有升高［12］，但本研究IL-6 水平與疾病活動(dòng)性的關(guān)系為首次報(bào)道。本課題組在IgG4-RD 患者組織中曾進(jìn)行IL-6 免疫組化染色，證實(shí)IL-6 在組織中也有表達(dá)增高。

IgG4-RD RI 是一種評(píng)估IgG4-RD 疾病活動(dòng)狀況的綜合評(píng)分，包括各個(gè)受累臟器評(píng)分和血清IgG4的評(píng)分［6］。一項(xiàng)15 例IgG4-RD 病例的隊(duì)列研究中，由26 位醫(yī)師對(duì)IgG4-RD 疾病活動(dòng)性進(jìn)行多次評(píng)估，通過(guò)比較PGA 和IgG4-RD RI 評(píng)分，證實(shí)了IgG4-RD RI 是一種有效、可靠的活動(dòng)性評(píng)估方法［7］。本文結(jié)果與之類(lèi)似，以IgG4-RD RI≥6 作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，敏感度和特異度分別可達(dá)到92.3%和86.5%。

綜上，活動(dòng)期IgG4-RD 患者的外周血E%、PLT、ESR、CRP、IgG、IgG4、球蛋白、IL-6 和sIL-2R水平顯著升高，Hb、血脂水平降低。在IgG4-RD 疾病活動(dòng)性評(píng)估中，ESR、IgG、球蛋白、IgG4-RD RI 對(duì)IgG4-RD 疾病活動(dòng)性的評(píng)估具有較高的診斷效率。其中，IgG4-RD RI 評(píng)分具有最高的診斷效率；IgG也可作為疾病活動(dòng)性的標(biāo)志物，敏感度和特異度較高，是臨床診治中可靠、實(shí)用的評(píng)估方法。

表4 IgG4-RD 活動(dòng)性評(píng)估標(biāo)志物的診斷效能及AUCTab 4 The diagnostic efficiency and AUC of the biomarkers for the assessment of disease activity in IgG4-RD