利妥昔單克隆抗體不宜作為繼發(fā)性難治性腎病的挽救治療措施

張東亮，羅莉，鄭力仁，胡娜娜，萬利，楊清華，張周滄

近年來利妥昔單克隆抗體（rituximab，RTX）作為一種免疫抑制劑在難治性腎病中的應(yīng)用越來越多，包括原發(fā)性腎小球疾病如特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）［1-6］、微小病變（minimal change disease，MCD）［7-8］、 局灶節(jié)段硬化（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）［9-10］等和繼發(fā)性腎小球疾?。╯econdary glomerulonephritis，SGN）如狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）［11-15］、溶血尿毒癥綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）［16-17］、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性小血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）［18］等，但RTX在腎臟病治療方面的有效性和安全性仍然存在爭議，其在SGN長期免疫抑制治療效果不佳的患者中進(jìn)行挽救性治療的報(bào)道更少。因此，本研究總結(jié)了北京大學(xué)國際醫(yī)院使用RTX 挽救性治療繼發(fā)性難治性腎病的經(jīng)驗(yàn)，旨在為臨床提供更多參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 觀察對(duì)象 回顧性選取2018—2019年北京大學(xué)國際醫(yī)院收治的所有住院使用RTX治療的成年難治性腎病患者48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合難治性腎病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）有明確的腎臟病理診斷；（3）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病毒性肝炎、腫瘤、感染、藥物、糖尿病引起的繼發(fā)性腎?。唬?）合并腫瘤、血液病、慢性消耗性疾病、妊娠、肢體缺如等。本研究中難治性腎病定義為經(jīng)過6個(gè)月以上足量糖皮質(zhì)激素制劑（steroid agents，SA）和/或非RTX免疫抑制劑治療但仍然存在24 h尿蛋白（urine protein，Upro）＞3.5 g、疾病復(fù)發(fā)、SA依賴或不耐受；將RTX治療前Scr≥300 μmol/L定義為挽救治療。48例患者在應(yīng)用RTX治療前6個(gè)月均使用SA治療，其中使用SA 22例（45.8%）、SA聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）21例（43.7%）、SA聯(lián)合霉酚酸酯2例（4.2%）、SA聯(lián)合來氟米特1例（2.1%）、SA聯(lián)合CNI及環(huán)磷酰胺2例（4.2%）?；颊咴谑褂肦TX前均知情同意。

1.2 方法 根據(jù)原發(fā)病診斷結(jié)果將患者分為原發(fā)性腎?。╬rimary nephropathy，PN）組和繼發(fā)性腎?。╯econdary nephropathy，SN）組，再將SN組依據(jù)RTX治療前Scr分為SN-NST亞組（Scr＜300 μmol/L）和SN-ST亞組（Scr≥300 μmol/L）。

收集患者的一般資料（包括性別、年齡、體質(zhì)量、身高、體表面積、原發(fā)病），RTX治療前、后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果〔24 hUpro、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)〕及患者RTX單位時(shí)間體表面積的累積劑量，計(jì)算CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)/WBC比例，記錄RTX治療期間嚴(yán)重不良事件〔包括嚴(yán)重感染（全身應(yīng)用抗生素≥7 d或聯(lián)合應(yīng)用2種及以上抗感染藥物）、腎臟替代治療（renal replacement treatment，RRT）、多臟器功能衰竭綜合征（multiorgan dysfunction syndrome，MODS）、死亡等〕，RTX末次治療后3個(gè)月腎臟轉(zhuǎn)歸情況（即是否行維持性血液透析）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 48例使用RTX治療的難治性腎病患者均進(jìn)行腎穿刺活檢；PN組19例（39.6%），SN-NST亞組14例（29.2%），SN-ST亞組15例（31.2%）。

2.2 PN組、SN-NST亞組、SN-ST亞組患者一般資料比較

三組患者年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中SN-ST亞組患者年齡小于PN組（t=-2.478，P=0.017）和SNNST亞組（t=-2.086，P=0.043），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PN組與SN-NST亞組患者年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.229，P=0.820）。三組患者性別、體質(zhì)量、身高、體表面積、原發(fā)病比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 PN組、SN-NST亞組、SN-ST亞組患者RTX治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 三組患者RTX治療前24 hUpro、RBC、PLT、Alb、Scr、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；三組患者RTX治療前WBC、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)/WBC比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；其中PN組患者RTX治療前24 hUpro、RBC、PLT高于SN-NST亞組、SN-ST亞組，Alb低于SN-NST亞組、SN-ST亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SN-NST亞組與SN-ST亞組患者RTX治療前24 hUpro、RBC、PLT、Alb比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；SN-ST亞組患者RTX治療前Scr高于PN組、SN-NST亞組，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)低于PN組、SN-NST亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PN組與SN-NST亞組患者RTX治療前Scr、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

三組患者RTX治療后Scr比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；三組患者RTX治療后24 hUpro、WBC、RBC、PLT、Alb、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)/WBC比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；SN-ST亞組患者RTX治療后Scr高于PN組、SN-NST亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PN組與SN-NST亞組患者RTX治療后Scr比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

PN組、SN-NST亞組患者RTX治療后24 hUpro較同組治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SN-ST亞組患者RTX治療前后24 hUpro比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。SN-NST亞組、SN-ST亞組患者RTX治療后WBC較同組治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PN組患者RTX治療前后WBC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。SN-ST亞組患者RTX治療后RBC較同組治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PN組、SN-NST亞組患者RTX治療前后RBC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PN組患者RTX治療后PLT較同組治療前降低，SN-ST亞組患者RTX治療后PLT較同組治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SN-NST亞組患者RTX治療前后PLT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PN組、SN-NST亞組患者RTX治療后Alb較同組治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SN-ST亞組患者RTX治療前后Alb比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組患者RTX治療前后Scr、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)/WBC比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.4 PN組、SN-NST亞組、SN-ST亞組患者RTX單位時(shí)間體表面積的累積劑量比較 PN組患者RTX單位時(shí)間體表面積的累積劑量為（437±322）mg·月-1·（m2）-1，SN-NST亞組為（503±344）mg·月-1·（m2）-1，SN-ST亞組為（331±312）mg·月-1·（m2）-1；三組患者RTX單位時(shí)間體表面積的累積劑量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.048，P=0.359）。

表1 PN組、SN-NST亞組、SN-ST亞組患者一般資料比較Table 1 The baseline parameters compared among PN group，SN-NST and SN-ST subgroups

2.5 PN組、SN-NST亞組、SN-ST亞組患者RTX治療期間嚴(yán)重不良事件發(fā)生率及RTX末次治療后3個(gè)月行維持性血液透析者比例比較 三組患者RTX治療期間嚴(yán)重感染發(fā)生率、行RRT者比例及RTX末次治療后3個(gè)月行維持性血液透析者比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中SN-ST亞組患者RTX治療期間嚴(yán)重感染發(fā)生率、行RRT者比例及RTX末次治療后3個(gè)月行維持性血液透析者比例高于PN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（嚴(yán)重感染：χ2=15.023，P＜0.001；RRT：χ2=10.736，P=0.004；維持性血液透析：χ2=8.537，P=0.011）；SN-ST亞組患者RTX治療期間行RRT者比例、RTX末次治療后3個(gè)月行維持性血液透析者比例高于SNNST亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RRT：χ2=4.887，P=0.027；維持性血液透析：χ2=11.327，P=0.006）；SN-NST亞組患者RTX治療期間嚴(yán)重感染發(fā)生率與PN組、SN-ST亞組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（與PN組比較：χ2=3.478，P=0.062；與SN-ST亞組比較：χ2=3.972，P=0.080）；PN組患者RTX治療期間行RRT者比例、RTX末次治療后3個(gè)月行維持性血液透析者比例與SN-NST亞組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RRT：χ2=0.770，P=0.561；維持性血液透析：χ2=0.737，P=1.000）。三組患者RTX治療期間MODS發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

3 討論

難治性腎病患者常對(duì)SA及免疫抑制劑不敏感、依賴或使用受限，且易復(fù)發(fā)，因此一些新的治療靶點(diǎn)和相應(yīng)的免疫抑制劑就成為這部分患者嘗試應(yīng)用的備選治療措施。RTX應(yīng)用于腎小球疾病的治療已有17年的歷史［1］，其治療IMN的安全性和有效性已得到部分隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的循證支持［5-6］，但對(duì)于其他腎小球疾病，如PN和SN，因缺乏大樣本的RCT，故目前還未能夠廣泛應(yīng)用和推廣。本研究回顧了單中心以RTX作為一種挽救性治療措施應(yīng)用于Scr≥300 μmol/L的SN且臨床表現(xiàn)為難治性腎病的患者，與同期Scr＜300 μmol/L的SN和PN難治性腎病患者進(jìn)行對(duì)比，以分析該治療方法的有效性和安全性。

作為人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體，RTX可與B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原結(jié)合，進(jìn)而耗竭循環(huán)中的B淋巴細(xì)胞。筆者在臨床使用中也觀察到即使單次100 mg RTX也可使B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降為0，而且這種耗竭作用可以持續(xù)至用藥后3個(gè)月。對(duì)于RTX治療難治性腎病的機(jī)制，目前認(rèn)為是通過耗竭B細(xì)胞達(dá)到抑制致病性自身抗體的生成來實(shí)現(xiàn)［12］?；诖?，近年來越來越多的難治性PN或SN開始嘗試使用RTX治療，筆者在前期工作的基礎(chǔ)上也開始在SN或難治性腎病且Scr已經(jīng)增高的患者中引入RTX進(jìn)行挽救性治療，以觀察其是否能有助于緩解腎病和改善腎功能。

表2 PN組、SN-NST亞組、SN-ST亞組患者RTX治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（±s）Table 2 Laboratory parameters compared between PN group，SN-NST and SN-ST subgroups before and after RTX treatment

表2 PN組、SN-NST亞組、SN-ST亞組患者RTX治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（±s）Table 2 Laboratory parameters compared between PN group，SN-NST and SN-ST subgroups before and after RTX treatment

注：24 hUpro=24 h尿蛋白，WBC=白細(xì)胞計(jì)數(shù)，RBC=紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，PLT=血小板計(jì)數(shù)，Alb=白蛋白，Scr=血肌酐；與PN組比較，aP＜0.05；與SN-NST亞組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 24 hUpro（g） WBC（×109/L） RBC（×1012/L）RTX治療前 RTX治療后 t配對(duì)值 P值 RTX治療前 RTX治療后 t配對(duì)值 P值 RTX治療前 RTX治療后 t配對(duì)值 P值PN組 19 13.09±6.23 3.79±6.12 5.285 ＜0.001 10.2±4.5 7.8±3.5 1.995 0.061 3.93±0.60 3.64±0.65 1.656 0.115 SN-NST 亞組 14 3.39±3.45a 0.99±1.47 2.671 0.019 10.7±3.8 7.2±4.0 2.173 0.049 3.10±0.65a 3.23±0.86 -0.476 0.642 SN-ST 亞組 15 4.96±4.65a 1.99±1.62 -1.836 0.088 11.4±7.8 5.2±2.2 2.649 0.019 2.85±0.71a 3.06±0.78 -2.463 0.027 F值 9.436 1.895 0.162 2.584 13.22 2.134 P 值 ＜0.001 0.162 0.851 0.087 ＜0.001 0.130組別 PLT（×109/L） Alb（g/L） Scr（μmol/L）RTX治療前 RTX治療后 t配對(duì)值 P值 RTX治療前 RTX治療后 t配對(duì)值 P值 RTX治療前 RTX治療后 t配對(duì)值 P值PN組 293±110 214±62 3.802 0.001 21.9±6.7 32.8±8.1 -5.719 ＜0.001 110±49 127±118 -7.96 0.436 SN-NST亞組 199±86a 221±85 -0.833 0.420 29.2±6.2a 37.0±4.2 -4.194 ＜0.001 154±74 197±178 -1.131 0.278 SN-ST 亞組 163±81a 206±119 -2.809 0.014 31.3±7.1a 33.4±5.6 -0.612 0.551 462±135ab 602±234ab -1.020 0.325 F值 8.531 0.100 18.004 2.042 67.603 13.396 P值 ＜0.001 0.905 ＜0.001 0.142 ＜0.001 ＜0.001+細(xì)胞計(jì)數(shù)/WBC比例RTX治療前 RTX治療后 t配對(duì)值 P值 RTX治療前 RTX治療后 t配對(duì)值 P值PN組 0.99±0.66 0.77±0.54 1.696 0.107 0.104±0.072 0.098±0.057 0.323 0.751 SN-NST 亞組 0.89±1.03 0.75±0.99 1.013 0.330 0.084±0.075 0.105±0.087 -0.901 0.384 SN-ST 亞組 0.28±0.27ab 0.37±0.34 -0.975 0.346 0.047±0.063 0.075±0.062 -1.191 0.254 F值 4.596 1.848 2.829 0.808 P值 0.015 0.169 0.070 0.452組別 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）CD4

表3 PN組、SN-NST亞組、SN-ST亞組患者RTX治療期間嚴(yán)重不良事件發(fā)生率及RTX末次治療后3個(gè)月行維持性血液透析者比例比較（n/N）Table 3 Serious adverse events during RTX treatment compared among PN group，SN-NST and SN-ST subgroups

本研究結(jié)果顯示，RTX在難治性腎病治療的有效性方面似乎僅表現(xiàn)在降低24 hUpro和升高Alb，且僅在Scr＜300 μmol/L的PN和SN患者中有效；因?yàn)镾N-ST亞組患者RTX治療前后24 hUpro比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明RTX并沒有降低24 hUpro的作用。減少尿蛋白排泄繼而使低蛋白血癥得到改善，RTX的這種作用與其他免疫抑制劑的治療效果類同，但RTX對(duì)三組患者的腎功能改善情況均無顯著作用，且各組的Scr均有升高趨勢(shì)，即使在24 hUpro降低的PN和SN-NST亞組也沒有看到Scr的改善。既往文獻(xiàn)對(duì)RTX改善腎功能情況的描述較少［4，19］，雖然有個(gè)案報(bào)道稱慢性腎臟?。–KD）4期的IMN患者經(jīng)RTX治療后腎功能可以改善［20］，但薈萃分析顯示RTX對(duì)IMN患者Scr并無降低作用（Z=0.72，P=0.42），僅對(duì)估算腎小球?yàn)V過率有改善作用（Z=1.77，P=0.08）［4］。這一方面是疾病進(jìn)展的結(jié)果，另一方面是合并使用CNI等可能促進(jìn)腎纖維化藥物的結(jié)果，同時(shí)還與入組患者的腎病較嚴(yán)重、遷延不愈有關(guān)。本研究中SN-ST亞組RTX末次治療后3個(gè)月行維持性血液透析的患者比例為46.7%（7/15），由于涉及RTX治療SN的文獻(xiàn)中很少納入Scr≥300 μmol/L的患者［18，21］，因此本研究結(jié)果只能提示RTX不具備使SN-ST患者24 hUpro降低、Alb升高和Scr降低的治療作用。

本研究顯示RTX對(duì)血液系統(tǒng)的影響比較突出，應(yīng)用RTX可使SN-NST亞組和SN-ST亞組患者WBC顯著降低，PN組WBC略有下降但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。就WBC分類而言，本研究關(guān)注了CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)，結(jié)果顯示SN-ST亞組患者CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)在RTX治療后顯著低于PN組和SN-NST亞組，但CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)/WBC比例在RTX治療前與其他組比較并無顯著差異；而在RTX治療后，無論是三組間組間還是組內(nèi)自身前后比較，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)和CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)/WBC比例均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明RTX對(duì)CD4+細(xì)胞數(shù)量無影響。此外，RTX對(duì)SN-ST亞組患者的RBC和PLT具有明顯的改善作用，提示RTX可能通過耗竭B細(xì)胞、抑制體液免疫和補(bǔ)體激活而改善血栓性微血管病性溶血［12，21］，當(dāng)然也不排除本研究中部分SN-ST患者（6例）進(jìn)行血漿置換治療帶來的改善作用，因?yàn)镾N-NST亞組RBC和PLT的改善作用并不明顯，這與既往報(bào)道不同［12］。

既往研究結(jié)果顯示，RTX治療難治性腎病時(shí)嚴(yán)重感染發(fā)生率并不比接受其他免疫抑制治療者高［4，12，14］。也有研究在腎移植后患者中發(fā)現(xiàn)，與非RTX治療組相比，RTX治療組嚴(yán)重感染發(fā)生率高（38%與18%，P＜0.05）［22］。但在本研究中，RTX治療后嚴(yán)重感染是最常見的不良反應(yīng)（60.4%），其中PN組6例（31.6%）、SN-NST亞組9例（64.3%）、SN-ST亞組14例（93.3%），PN組患者嚴(yán)重感染發(fā)生率與近期發(fā)表的MENTOR研究結(jié)果（28%）類似［5］，而SN-ST亞組絕大部分患者發(fā)生嚴(yán)重感染，表現(xiàn)為多重感染、條件致病菌感染、病毒感染、卡氏肺囊蟲感染等更為復(fù)雜和多樣的感染，該結(jié)果表明，在CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)不降低的情況下，RTX治療仍可以導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重感染。部分患者的感染出現(xiàn)在停藥2周后，這些均提示B細(xì)胞參與的體液免疫對(duì)抑制嚴(yán)重免疫抑制狀態(tài)下感染的發(fā)生至關(guān)重要。由于SN-ST患者病情的嚴(yán)重性和復(fù)雜性，RTX治療期間接受RRT的患者比例也高達(dá)53.3%（8/15），其重要的原因之一是嚴(yán)重感染引起的腎衰竭和MODS。

本研究為單中心回顧性研究，入組患者多為遷延不愈的難治性腎病患者，這也是應(yīng)用RTX效果不理想、患者預(yù)后差的原因之一。本研究RTX的使用劑量主要依據(jù)患者體質(zhì)量和耐受性，RTX平均單位時(shí)間體表面積的累積劑量各組相當(dāng)，多屬于低劑量方案［12，23］。筆者雖然在應(yīng)用RTX前已經(jīng)考慮到并發(fā)嚴(yán)重感染的可能，并提前設(shè)定了感染相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)及對(duì)部分患者預(yù)防性應(yīng)用磺胺類藥物，但仍不能避免SN-ST亞組嚴(yán)重感染的發(fā)生，這是值得警醒的事情。筆者復(fù)習(xí)文獻(xiàn)也未見到SN-ST患者應(yīng)用RTX的系統(tǒng)報(bào)道，未來需要更深入的觀察和研究。

綜上所述，繼發(fā)性難治性腎病患者使用RTX治療對(duì)減少尿蛋白排泄量有效，但考慮到其對(duì)腎功能并無改善作用，且容易誘發(fā)嚴(yán)重感染，故臨床是否需要廣泛應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。對(duì)于Scr≥300 μmol/L的繼發(fā)性難治性腎病患者，考慮到安全性和患者獲益之間的巨大差距，筆者認(rèn)為RTX不應(yīng)當(dāng)作為這部分患者的挽救治療措施。

作者貢獻(xiàn)：張東亮負(fù)責(zé)研究的整體設(shè)計(jì)和論文修改、審校；羅莉負(fù)責(zé)患者臨床資料的收集和數(shù)據(jù)庫錄入；鄭力仁負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)錄入；胡娜娜負(fù)責(zé)患者隨訪和臨床數(shù)據(jù)收集、整理；萬利負(fù)責(zé)臨床資料收集，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；楊清華負(fù)責(zé)病歷資料整理；張周滄負(fù)責(zé)論文撰寫和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

本文無利益沖突。