右美托咪定聯(lián)合烏司他丁對行腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)的老年患者圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的影響
——多中心、隨機(jī)、雙盲、對照研究

郭宗鋒，王祥，曹蘇，徐興國，張常偉，于曉燕，徐衛(wèi)東

本研究價值：

圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙（PND）可導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)短暫記憶及執(zhí)行功能障礙，部分患者在短期內(nèi)可恢復(fù)，但部分患者可能長期存在。目前PND尚缺乏有效的預(yù)防手段，因此如何預(yù)防PND的發(fā)生是相關(guān)領(lǐng)域亟待解決的問題。本研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的方法觀察烏司他丁聯(lián)合右美托咪定對行腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)的老年患者PND的影響，以期為PND的治療和預(yù)防提供參考。

2018年，由多學(xué)科專家組成的“圍術(shù)期認(rèn)知命名工作組”對麻醉和手術(shù)相關(guān)的認(rèn)知功能改變進(jìn)行了規(guī)范命名，同時推薦使用“圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙（PND）”這一術(shù)語來描述患者圍術(shù)期的認(rèn)知功能改變并取代術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）［1］。PND由圍術(shù)期麻醉和手術(shù)等因素引起，是一種急性起病并具有波動性的精神紊亂綜合征，常于術(shù)后數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)發(fā)生，主要表現(xiàn)為認(rèn)知能力、定向能力、思維、情感和睡眠等方面的紊亂，多見于老年患者［2］。PND包括術(shù)后譫妄（發(fā)生在術(shù)后1周內(nèi)）和術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙（術(shù)后30 d～12個月存在的認(rèn)知功能減退），目前尚無確切有效的預(yù)防措施。烏司他丁是一種從人體的尿液中分離純化的藥物，可通過抑制機(jī)體的炎性反應(yīng)而降低老年患者術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生率［3］。右美托咪定是一種特異性α2-腎上腺素能受體激動劑，對中樞神經(jīng)有保護(hù)作用，并能改善患者術(shù)后認(rèn)知功能［4］。有研究表明，單獨應(yīng)用烏司他丁或右美托咪定均可減少患者術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生［5-6］，但烏司他丁聯(lián)合右美托咪定是否能改善老年患者遠(yuǎn)期術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙，目前研究報道不一。尹彥玲等［7］研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁聯(lián)合右美托咪定可以有效降低行腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)的老年患者術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生率，但占高峰等［8］研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁聯(lián)合右美托咪定并沒有降低腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)老年患者術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生率，但其研究病例數(shù)少且觀察時間短。本研究為探討烏司他丁聯(lián)合右美托咪定對老年患者腹腔鏡下結(jié)直腸癌近期術(shù)后譫妄及遠(yuǎn)期術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙影響的多中心、隨機(jī)、雙盲、對照研究，旨在為臨床用藥治療PND提供有效參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR1900024994）。經(jīng)南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院、南通大學(xué)附屬醫(yī)院、南通市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后，于術(shù)前與入選本研究的患者及其家屬簽署知情同意書。選取2018年5月—2019年6月擬在南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院、南通大學(xué)附屬醫(yī)院、南通市第一人民醫(yī)院行擇期全身麻醉下腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)的老年患者654例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡65～85歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前存在長期飲酒史，神經(jīng)、肌肉及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病史，精神系統(tǒng)疾病史；（2）長期服用抗抑郁、抗焦慮等神經(jīng)精神類藥物史；（3）心血管及呼吸系統(tǒng)重大疾病史及肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害；（4）術(shù)前不能順利完成精神功能測驗；（5）體質(zhì)指數(shù)（BMI）＜18.5 kg/m2或＞25.0 kg/m2；（6）術(shù)前簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分＜23分。中止標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)中血壓降低超過基礎(chǔ)值10%且持續(xù)時間超過10 min的患者；（2）術(shù)中出血量大于基礎(chǔ)血容量20%的患者；（3）由于各種原因拒絕繼續(xù)配合試驗的患者；（4）術(shù)后出現(xiàn)明顯蘇醒延遲或無法在手術(shù)室內(nèi)完成拔管而需要帶氣管導(dǎo)管送至ICU的患者。654例患者中7例手術(shù)暫停，11例不同意進(jìn)行本研究，最終納入636例。

1.2 方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為四組：對照組（C組），右美托咪定組（D組），烏司他丁組（U組）和右美托咪定+烏司他丁組（D+U組），各159例。C組給予0.9%氯化鈉溶液靜脈泵入；D組在麻醉誘導(dǎo)前15 min采用微量輸注泵在15 min內(nèi)輸注鹽酸右美托咪定（產(chǎn)品批號：181112BP，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）預(yù)注負(fù)荷劑量（0.5 μg/kg），后以0.3 μg·kg-1·h-1的速度持續(xù)泵注（用0.9%氯化鈉溶液將鹽酸右美托咪定配制成4 μg/ml）至術(shù)畢；U組在麻醉誘導(dǎo)前15 min采用微量輸注泵在15 min內(nèi)輸注2 ku/kg烏司他丁（產(chǎn)品批號：031901104，廣東安普生化醫(yī)藥股份有限公司），隨后以1 ku·kg-1·h-1的速率泵注至術(shù)畢；D+U組按上述方法同時給予右美托咪定和烏司他丁至術(shù)畢。

麻醉過程：患者進(jìn)入手術(shù)室后，連接心電監(jiān)護(hù)儀并監(jiān)測血氧飽和度，建立靜脈通道，經(jīng)橈動脈穿刺置管和頸內(nèi)靜脈穿刺置管測壓并監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)（BIS）。采用全憑靜脈全身麻醉。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖0.02～0.04 mg/kg，依托咪酯 0.1～0.3 mg/kg，枸櫞酸舒芬太尼0.2～0.3 μg/kg，順式苯磺酸阿曲庫銨0.3 mg/kg，可視喉鏡下氣管插管后接呼吸機(jī)行機(jī)械通氣。麻醉維持采用丙泊酚和瑞芬太尼全憑靜脈維持麻醉，采用微量輸注泵持續(xù)泵入瑞芬太尼 0.05～0.20 μg·kg-1·min-1，并根據(jù)手術(shù)情況間斷追加枸櫞酸舒芬太尼及順式苯磺酸阿曲庫銨。術(shù)中保持血壓波動在基礎(chǔ)值的10%以內(nèi)，維持術(shù)中血氧飽和度＞98%，維持BIS目標(biāo)值在45～60。手術(shù)結(jié)束前半小時給予舒芬太尼5～10 μg，氟比洛芬脂50 mg進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛?；颊咝g(shù)畢不給予拮抗肌松藥物，待患者恢復(fù)自主呼吸、潮氣量＞6 ml/kg、呼吸頻率＜30次/min、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）維持在35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、呼之能睜眼、握拳有力時拔除氣管導(dǎo)管。術(shù)后給予經(jīng)靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA），藥物配方為酮咯酸氨丁三醇240 mg，托烷司瓊5 mg，加0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml，背景輸注速率為2 ml/h，自控鎮(zhèn)痛（PCA）量為0.5 ml，鎖定時間為15 min，維持患者術(shù)后疼痛視覺模擬評分（VAS）≤3分。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者性別、年齡、體質(zhì)量、受教育程度、高血壓發(fā)生情況、糖尿病發(fā)生情況、冠心病發(fā)生情況、術(shù)中低血壓發(fā)生情況、術(shù)中失血量、手術(shù)時間。觀察術(shù)后24 h切口疼痛情況，并行VAS。分別于術(shù)前1 d及術(shù)后1、3、7 d采集患者靜脈血，收集于分離膠-促凝管中，室溫下垂直靜放20 min后用低速自動離心機(jī)以2 000～3 000 r/min的速率離心20 min，離心半徑210 mm，取上清液保存于-80 ℃冰箱中，統(tǒng)一由試驗技術(shù)人員采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1（sTREM1）、白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。

術(shù)前1 d采用MMSE評估患者認(rèn)知功能，總分30分，以24～27分為輕度認(rèn)知障礙，19～23分為中度認(rèn)知障礙，0～18分為重度認(rèn)知障礙。

采用意識模糊評估法（CAM）于同一時段評估所有患者術(shù)后1、3、7 d譫妄發(fā)生情況，計算患者術(shù)后譫妄發(fā)生率。CAM針對譫妄的4個特征分別對應(yīng)4個條目：（1）急性起病或精神狀態(tài)的波動性改變；（2）注意力集中困難；（3）思維混亂；（4）意識狀態(tài)的改變。診斷要求必須滿足（1）和（2），并且至少滿足（3）或（4）其中1條。

分別于術(shù)后30、60、90 d采用Z字評分法通過電話隨訪方式于同一時段對所有患者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測試。采用MMSE、視覺詞語學(xué)習(xí)測驗、數(shù)字廣度測驗（順、逆）、Stroop色詞測驗、數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測驗、循跡連線（除數(shù)字連線測試外，其余測試采用平行版本）隨機(jī)進(jìn)行評估，測試時間地點統(tǒng)一、安靜，采用盲法，由專業(yè)評估人員完成。術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙判斷標(biāo)準(zhǔn)采用Z計分法：（1）根據(jù)健康老年人單項測試結(jié)果計算標(biāo)準(zhǔn)差（s）；（2）計算每例患者各單項術(shù)前測試結(jié)果與術(shù)后測試結(jié)果的差值（Xi）；（3）Zi=Xi/s，總Z分=Z1+Z2+…Z7；（4）以兩項單項測試的Z分或總Z分≥1.96分為術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙。

1.4 質(zhì)量控制

1.4.1 樣本量計算 既往研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)PND發(fā)生率約為24.4%，圍術(shù)期分別應(yīng)用右美托咪定和烏司他丁后POCD發(fā)生率分別為15.5%和17.7%［8］，假定圍術(shù)期右美托咪定聯(lián)合烏司他丁術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率為單獨使用烏司他丁POCD發(fā)生率的一半，取檢驗水準(zhǔn)α=0.05、檢驗效能1-β=0.90，通過PASS軟件計算共需要病例594例，考慮到遠(yuǎn)期隨訪時約10%的失訪率，本研究計劃入組病例654例。

1.4.2 隨機(jī)編組 由與本試驗執(zhí)行數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析無關(guān)的生物統(tǒng)計學(xué)家在計算機(jī)上用SAS統(tǒng)計軟件包按試驗組與對照組的比例隨機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，進(jìn)行分組。

1.4.3 設(shè)盲和揭盲 設(shè)盲：指定一名研究協(xié)調(diào)員負(fù)責(zé)保存和分發(fā)隨機(jī)號碼、準(zhǔn)備藥物以及研究人員之間的信息協(xié)調(diào)；指定一名主治醫(yī)師負(fù)責(zé)麻醉實施和記錄術(shù)中信息；指定一名主治醫(yī)師負(fù)責(zé)術(shù)后給予研究藥物和監(jiān)測藥物安全；由經(jīng)過培訓(xùn)的隨訪者負(fù)責(zé)患者的隨訪和術(shù)后譫妄、術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙的診斷；以上研究人員在研究期間互相不知道對方的研究結(jié)果；統(tǒng)計分析由南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院麻醉科統(tǒng)計室負(fù)責(zé)完成。揭盲：本研究在規(guī)定時間內(nèi)共需完成有效病例616例，入組病例研究全部完成、數(shù)據(jù)全部錄入且核對無誤、數(shù)據(jù)庫鎖定后揭盲。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用方差分析；重復(fù)測量的計量資料比較采用多因素重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 四組患者一般情況及手術(shù)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general conditions and surgical indicators among the four groups

2 結(jié)果

2.1 患者納入流程 C組5例患者未能術(shù)后電話隨訪，共納入154例患者；D組7例患者未能術(shù)后電話隨訪，共納入152例患者；U組3例患者未能術(shù)后電話隨訪，1例患者術(shù)后2個月死亡，共納入155例患者；D+U組4例患者未能術(shù)后電話隨訪，共納入155例患者?；颊呒{入流程見圖1。

圖1 患者納入流程Figure 1 Participants inclusion flowchart

2.2 患者一般情況及手術(shù)情況 四組性別、年齡、體質(zhì)量、受教育程度、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、術(shù)中低血壓發(fā)生率、術(shù)中失血量、術(shù)前MMSE評分、術(shù)后24 h疼痛VAS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 四組炎性細(xì)胞因子比較 治療方法與時間對血漿sTREM1、IL-6和TNF-α水平存在交互作用（P＜0.05）；治療方法與時間對血漿sTREM1、IL-6和TNF-α水平主效應(yīng)均顯著（P＜0.05）。D組、U組和D+U組患者術(shù)后1、3、7 d血漿sTREM1、IL-6和TNF-α水平均低于C組，D+U組患者術(shù)后1、3、7 d血漿sTREM1、IL-6和TNF-α水平均低于D組和U組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；C組、D組、U組和D+U組患者術(shù)后1、3、7 d血漿sTREM1、IL-6和TNF-α水平均高于術(shù)前1 d時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 近期術(shù)后譫妄發(fā)生率 四組術(shù)后1、3、7 d譫妄發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中D組、U組和D+U組術(shù)后1、3、7 d譫妄發(fā)生率低于C組，D+U組術(shù)后7 d譫妄發(fā)生率低于D組和U組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.008 3，見表3）。

表2 四組術(shù)后血漿sTREM1、IL-6和TNF-α水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of plasma sTREM1，IL-6 and TNF-α levels after surgery among the four groups

表2 四組術(shù)后血漿sTREM1、IL-6和TNF-α水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of plasma sTREM1，IL-6 and TNF-α levels after surgery among the four groups

注：與同組術(shù)前1 d比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05；與D組比較，cP＜0.05；與U組比較，dP＜0.05；sTREM1=可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1，IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α

sTREM1 IL-6 TNF-α術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d 術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d 術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d C 組 154 124±23 386±56a 373±51a 365±59a 12.8±2.4 45.6±4.6a 46.2±4.5a 42.1±4.2a 22±5 76±16a 74±14a 72±13a D 組 152 126±18 287±36ab 265±34ab 246±35ab 12.4±2.3 32.7±3.8ab 31.6±3.7ab 31.1±3.6ab 21±6 52±12ab 51±13ab 51±14ab U 組 155 125±19 266±35ab 251±32ab 236±31ab 12.5±2.1 35.6±3.5ab 33.8±3.2ab 31.8±3.2ab 22±4 51±13ab 52±12ab 53±14ab D+U 組 155 124±22 236±27abcd 216±25abcd 186±24abcd 12.4±2.2 24.6±3.1abcd 22.3±2.8abcd 21.3±2.2abcd 21±5 36±8abcd 34±7abcd 31±6abcd組別 例數(shù)F 值 F交互=8.32，F(xiàn)組間=1 353.00，F(xiàn)時間=2 966.00 F交互=292.00，F(xiàn)組間=2 557.00，F(xiàn)時間=6 171.00 F交互=86.89，F(xiàn)組間=1 278.00，F(xiàn)時間=814.60 P 值 P交互=0.000 1，P組間=0.000 1，P時間=0.000 1 P交互=0.000 1，P組間=0.000 1，P時間=0.000 1 P交互=0.000 1，P組間=0.000 1，P時間=0.000 1

表3 四組近期術(shù)后譫妄發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of short-term postoperative delirium among the four groups

2.5 遠(yuǎn)期術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率比較 四組術(shù)后30、60、90 d神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中D+U組術(shù)后30、60、90 d神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率低于C組，D+U組術(shù)后60 d神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率低于D組和U組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.008 3，見表4）。

3 討論

既往研究表明，手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛及機(jī)體應(yīng)激引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征及不同類型細(xì)胞因子釋放在患者圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用［9］。機(jī)體免疫系統(tǒng)可被手術(shù)創(chuàng)傷激活，導(dǎo)致強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)，故手術(shù)患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中炎性因子水平增加，而手術(shù)可以導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子反應(yīng)的增強(qiáng)，使血漿IL-6、白介素1β（IL-1β）等促炎性因子水平升高，并且其升高程度與認(rèn)知功能下降的程度相關(guān)［10］。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)已成為臨床上較為常見的手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)中二氧化碳（CO2）氣腹后會導(dǎo)致腦組織代謝出現(xiàn)不同程度的障礙，術(shù)中大腦氧合情況的變化加上氣腹造成不同程度的神經(jīng)損傷可能會誘發(fā)PND［11］。因此，如何降低老年患者PND的發(fā)生率，改善其晚年的生活質(zhì)量顯得尤為重要。

鹽酸右美托咪定是一種特異性α2-腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、助眠、抗焦慮等作用，并在產(chǎn)生抗交感及抗寒戰(zhàn)等作用的同時還具有一定的鎮(zhèn)痛作用，用于手術(shù)中輔助麻醉對中樞神經(jīng)有保護(hù)作用，并能改善患者術(shù)后認(rèn)知功能［12］。研究證明，右美托咪定具有不同程度的神經(jīng)保護(hù)作用并且可降低行腹腔鏡下結(jié)腸癌手術(shù)的老年患者PND發(fā)生率［13］。烏司他丁是一種從人體的尿液中分離純化的藥物，因具有較為廣譜的酶抑制作用而被廣泛使用。研究證明，烏司他丁能夠?qū)C(jī)體的炎性反應(yīng)產(chǎn)生抑制，并通過減少機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞的凋亡而對學(xué)習(xí)、記憶功能障礙產(chǎn)生改善作用，有利于降低老年患者PND的發(fā)生率［14］。一般兩種作用相同的藥物聯(lián)合使用常具有協(xié)同作用，但關(guān)于右美托咪定和烏司他丁聯(lián)合使用的效果，文獻(xiàn)報道不一。有研究表明二者具有協(xié)同作用，能進(jìn)一步減輕體內(nèi)的炎性因子水平［15］。也有研究表明，與單獨使用烏司他丁或者右美托咪定相比，兩種藥物聯(lián)合使用并不能進(jìn)一步減少老年人術(shù)后早期認(rèn)知障礙的發(fā)生，而既往研究樣本量小且觀察時間短是導(dǎo)致結(jié)果不一、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足的原因。因此本研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的方法，觀察右美托咪定聯(lián)合烏司他丁對行腹腔鏡下直腸癌手術(shù)的老年患者術(shù)后認(rèn)知障礙近期及遠(yuǎn)期發(fā)生率的影響，為臨床循證醫(yī)學(xué)提供有效證據(jù)。

表4 四組遠(yuǎn)期術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of long-term postoperative neurocognitive impairment among the four groups

麻醉手術(shù)可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘發(fā)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)。SAIJO等［16］研究證明在外周神經(jīng)系統(tǒng)激活的炎性細(xì)胞以及炎性因子可以通過受損的血-腦脊液屏障或腦室周圍器官進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)而激活小膠質(zhì)細(xì)胞，而小膠質(zhì)細(xì)胞相當(dāng)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞，在炎性反應(yīng)中起主導(dǎo)作用。手術(shù)等因素可造成患者血-腦脊液屏障通透性改變，因此外周神經(jīng)系統(tǒng)的炎性細(xì)胞以及炎性因子得以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這可能為PND形成創(chuàng)造了條件［17］。sTREM1是髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1（TREM1）的分泌亞型，也是細(xì)胞膜表面的髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體（TREM）受到刺激后經(jīng)基質(zhì)金屬蛋白酶裂解分泌到體液中的一種形式，并隨著細(xì)胞膜表面TREM的表達(dá)增加而增加，因此sTREM的增加即代表TREM的增加。TREM1與其下游蛋白DAP12結(jié)合后會活化磷脂酰肌醇3激酶等，誘導(dǎo)生長因子受體蛋白及鈣調(diào)蛋白磷酸化，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+流動，導(dǎo)致核因子（NF）-κB等轉(zhuǎn)錄因子活化，最終引起炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6的釋放，同時減少抗炎細(xì)胞因子白介素10（IL-10）的釋放［18］，此外，TREM1因會與Toll樣受體（TLR）相互作用引起級聯(lián)炎性反應(yīng)而被認(rèn)為是炎性反應(yīng)的“放大器”［19］，手術(shù)創(chuàng)傷可通過增加炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水平而損害認(rèn)知功能。因此本研究重點觀察了sTREM1、IL-6和TNF-α水平變化。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比較，術(shù)前單獨給予右美托咪定或烏司他丁患者術(shù)后1、3、7 d血漿sTREM1、IL-6和TNF-α水平降低，且術(shù)后1、3、7 d譫妄發(fā)生率降低，說明單獨給予右美托咪定或烏司他丁可以降低行腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)的老年患者近期術(shù)后譫妄發(fā)生率，但D組、U組術(shù)后30、60、90 d神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率并沒有降低。當(dāng)右美托咪定聯(lián)合烏司他丁使用時患者術(shù)后1、3、7 d血漿sTREM1、IL-6和TNF-α水平降低，且術(shù)后1、3、7 d譫妄發(fā)生率降低，術(shù)后60 d神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率較單獨給予右美托咪定或烏司他丁患者降低。說明右美托咪定聯(lián)合烏司他丁可降低行腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)的老年患者PND發(fā)生率，分析其作用機(jī)制為：右美托咪定可能通過激活α受體而發(fā)揮下調(diào)高遷移率族蛋白B1（HMGB1）表達(dá)量的作用［20］，進(jìn)而下調(diào)信號通路中TLR4水平，而由于TREM1的激活需要與TLR4配體結(jié)合實現(xiàn)［21］，因此，當(dāng)機(jī)體TLR4水平降低時，TREM1水平也會隨之下調(diào)，有利于降低組織中IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子的釋放。另有研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁也可下調(diào)TLR4蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而下調(diào)TREM1水平并減少組織中IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子的釋放［22］。因此，右美托咪定聯(lián)合烏司他丁降低行腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)的老年患者PND發(fā)生率的原因可能與協(xié)同下調(diào)TREM1蛋白表達(dá)有關(guān)。但本研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定聯(lián)合烏司他丁并沒有降低患者術(shù)后90 d神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率，其原因一方面可能是觀察例數(shù)較少；另一方面是：目前對于POCD的診斷，多推薦采用多量表聯(lián)合評估，本研究選擇MMSE量表和Z字評分法評估認(rèn)知功能，可能有部分術(shù)后認(rèn)知障礙患者并沒有檢測出來。因此，右美托咪定聯(lián)合烏司他丁降低行腹腔鏡下結(jié)直腸癌術(shù)的老年患者PND的發(fā)生率是否還有其他機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合右美托咪定可降低行腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)的老年患者PND發(fā)生率，其機(jī)制可能與降低血漿sTREM1、IL-6和TNF-α水平有關(guān)。

作者貢獻(xiàn)：徐衛(wèi)東進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；郭宗鋒、王祥、曹蘇、徐興國、張常偉、于曉燕、徐衛(wèi)東進(jìn)行研究的實施與可行性分析；王祥、曹蘇、于曉燕進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理；郭宗鋒、曹蘇、張常偉進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；郭宗鋒、徐衛(wèi)東進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；曹蘇、徐衛(wèi)東進(jìn)行論文的修訂；曹蘇、徐興國、徐衛(wèi)東負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

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