硫唑嘌呤治療激素依賴型潰瘍性結(jié)腸炎的療效及安全性分析

韓瑋

[摘要] 目的 在SDUC患者中，評(píng)估AZA作為無激素緩解維持治療藥物的療效和安全性。方法 納入該院自2012年1月—2017年6月SDUC患者，在該開放性隊(duì)列研究中，共方便選取28例使用AZA治療的SDUC患者，隨訪2年。同時(shí)在AZA治療后3月、6月、1年及2年監(jiān)測(cè)臨床指標(biāo)。以此來評(píng)價(jià)AZA的應(yīng)用療效，并開展安全性評(píng)估。結(jié)果 ①在AZA治療3個(gè)月、6個(gè)月、1年和2年時(shí)，其臨床有效率分別為65.4%、66.7%、71.5%、77.8%，臨床緩解率分別為26.9%、41.7%、52.5%、61.1%。②共9例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為32.1%（9/28），以白細(xì)胞減少（7例）最常見，其中2例發(fā)生嚴(yán)重白細(xì)胞減少而停用AZA。結(jié)論 AZA治療SDUC具有良好的臨床效果，使用安全性較好，少有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 潰瘍性結(jié)腸炎;難治性糖皮質(zhì)激素;硫唑嘌呤

[中圖分類號(hào)] R4 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-0742（2020）07（a）-0111-03

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of AZA as a hormone-free remission maintenance therapy in SDUC patients. Methods We included patients with SDUC from January 2012 to June 2017. In this open cohort study， convenient select a total of 28 patients with SDUC treated with AZA were included and followed up for 2 years. At the same time， clinical indicators were monitored in 3 months， 6 months， 1 year， and 2 years after AZA treatment. To evaluate the efficacy of AZA application， and to conduct safety assessment. Results 1.At 3 months， 6 months， 1 year and 2 years of AZA treatment， the clinical effective rates were 65.4%， 66.7%， 71.5%， 77.8%， and the clinical remission rates were 26.9%，41.7%，52.5%， 61.1%.②A total of 9 patients had adverse reactions. The incidence of adverse reactions was 32.1%（9/28）. Leukopenia （7 cases） was the most common. Among them， 2 patients had severe leukopenia and discontinued AZA. Conclusion AZA has a good clinical effect in treating SDUC. It is safe to use and has few serious adverse reactions.

[Key words] Ulcerative colitis; Refractory glucocorticoid; Azathioprine

對(duì)于UC，即終身性免疫系統(tǒng)損壞導(dǎo)致的結(jié)腸黏膜破損的非特異性慢性炎癥[1]。其最主要的病癥為交替進(jìn)行的病癥復(fù)發(fā)與緩解。對(duì)于治療UC的藥物有很多種，但最直接最有效的藥物為CS，但CS有其嚴(yán)重的限制性，服用過多會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以CS不能作為長(zhǎng)期用藥[2]。但CS確實(shí)最有效治療UC病癥的藥物，這也導(dǎo)致了如今UC患者依賴于CS，并成為影響臨床治療的重要問題類型，因此UC治療的目標(biāo)主要體現(xiàn)為促使患者達(dá)成一種不含激素的緩解狀態(tài)。為此，該研究深入探究運(yùn)用AZA治療UC患者嚴(yán)重依賴CS的療效及相應(yīng)的藥物安全問題，這樣才能夠切實(shí)提升國(guó)內(nèi)UC患者的AZA治療效果，進(jìn)而改善患者過于以來CS的情況。該研究納入該院自2012年1月—2017年6月28例SDUC患者，在該開放性隊(duì)列研究中，共納入28例使用AZA治療的SDUC患者，隨訪2年?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 ?對(duì)象與方法

1.1 ?研究對(duì)象

在研究對(duì)象的選擇上，方便選取從該院治療過的28例嚴(yán)重依賴CS的UC病癥患者，男女比例為15：13，年齡范圍22～73歲，平均年齡39歲，得病時(shí)長(zhǎng)1～11年，平均5.8年，AZA使用時(shí)間為2年以內(nèi)，平均1.5年。在后續(xù)的隨訪治療當(dāng)中，出現(xiàn)2名患者在治療初期產(chǎn)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)停藥，1名患者在治療14月時(shí)失聯(lián)，部分治療無效的患者會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的其他藥物轉(zhuǎn)換治療。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)際規(guī)定的Leddard-jones診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡需大于18歲;患者正在被選擇前處于緩解狀態(tài)，緩解的時(shí)間不能少于8周;對(duì)于CS產(chǎn)生依賴性;潑尼松計(jì)量穩(wěn)定或者逐漸減少，至少保持4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在全身感染;出現(xiàn)UC相關(guān);使用過IFX等免疫治療藥物;心肺功能存在嚴(yán)重病癥;孕婦或哺乳期女性[4]。患者在接受治療前均以經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并詳細(xì)告知AZA的療效以及風(fēng)險(xiǎn)，簽署了免疫抑制劑知情書。

1.2 ?方法

采用潑尼松標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量來對(duì)病人進(jìn)行病癥誘導(dǎo)，促使其病癥獲得緩解，并在此基礎(chǔ)上施以AZA（規(guī)格100 mg×36片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20003841）輔助治療，初始計(jì)量需控制在50 mg/d。經(jīng)兩周時(shí)間治療后，需對(duì)患者血常規(guī)實(shí)施檢測(cè)，一旦檢測(cè)結(jié)果顯示白細(xì)胞正常，則2周/次增加用藥劑量（25 mgAZA），所添加的最大劑量需控制在1～3 mg/（kg·d），AZA的使用量會(huì)隨著患者臨床療效進(jìn)行改變，若患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，則也應(yīng)改變AZA計(jì)量[5]。潑尼松（規(guī)格：100 mg/支;國(guó)藥準(zhǔn)字：H12020036）的口服用量每周減少2.5 mg，最終達(dá)到停藥，若患者出現(xiàn)病情發(fā)作，則可給患者服用40 mg/d的潑尼松，在患者病情獲得有效緩解之后，需結(jié)合上述方式逐步降低用藥量，可通過CS計(jì)量調(diào)整，AZA計(jì)量不變的模式實(shí)施。

1.3 ?療效判斷

關(guān)于臨床療效的判定標(biāo)準(zhǔn)，由以下判斷決定：

①患者完全緩解：患者的排便次數(shù)正常，沒有便血以及其他癥狀;②患者基本緩解：患者每天4～5次排便，沒有便血以及其他癥狀或偶爾發(fā)作病情;③基本無效：排便次數(shù)有所減少，但大于5次，便血情況存在，其他癥狀偶爾發(fā)作，激素治療無效;④完全無效，表示患者接受治療后的癥狀未獲得任何改善。

觀察的指標(biāo)主要有以下幾點(diǎn)：患者的臨床緩解率以及有效治療率，臨床緩解率指使用AZA超過3個(gè)月，再激素停止后癥狀無復(fù)發(fā)完全緩解。有效治療率指使用AZZ治療超過3個(gè)月，再激素停止后癥狀基本緩解的。

1.4 ?藥物安全性評(píng)估

藥物的安全性是以藥物在使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)來判斷，不良反應(yīng)具體指在治療器件因服用藥物出現(xiàn)的不良癥狀，嚴(yán)重的不良反應(yīng)指在治療期間因服用藥物產(chǎn)生的危機(jī)生命的或?qū)е滤劳龅牟涣挤磻?yīng)[6]。具體表現(xiàn)為：①觀察患者得知的：胃腸道不適，腹部疼痛，關(guān)節(jié)疼痛，頭部疼痛，全身乏力，脫發(fā)，皮疹等。②通過血常規(guī)得知的：肝功能損壞， 6-TGNs濃度監(jiān)測(cè)、TPMT基因型檢測(cè)等。

1.5 ?統(tǒng)計(jì)方法

統(tǒng)計(jì)方法使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，其中正態(tài)分布方程的數(shù)據(jù)類型以中位數(shù)表示，具體采取2個(gè)獨(dú)立樣本進(jìn)行存放處理，而其中不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)要求的數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示，具體使用平方法實(shí)施檢驗(yàn)，當(dāng)理論數(shù)小于40，則以Fisher精準(zhǔn)概率法實(shí)施檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?臨床緩解率和有效率

在AZA的治療中，經(jīng)過3個(gè)月治療的患者，臨床緩解率為26.9%，臨床有效率為65.4%;經(jīng)過6個(gè)月治療的患者，臨床緩解率為41.7%，臨床有效率為66.7%;經(jīng)過1年治療的患者，臨床緩解率為52.5%，臨床有效率為71.5%;經(jīng)過2年治療的患者，臨床緩解率為61.6%，臨床有效率為77.8%。見表1。

2.2 ?經(jīng)過AZA治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況

在經(jīng)過研究后發(fā)現(xiàn)，共有9位患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，計(jì)算得知，不良反應(yīng)的發(fā)生率為32.1%，有2位患者發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.1%，且AZA在使用過程中并無對(duì)肝功能的損傷，對(duì)于急性的胰腺炎或者局部感染也沒有出現(xiàn)，見表2。

3 ?討論

在激素依賴UC病癥中，還會(huì)出現(xiàn)病癥加重的情況，病狀轉(zhuǎn)化為激素抵抗UC，這時(shí)，病癥更加嚴(yán)重，這類患者需要進(jìn)一步的給與免疫制劑和手術(shù)治療。近年來，出現(xiàn)激素依賴UC病癥加重的患者越來越多，越來越多的患者接受手術(shù)，越來越多的患者發(fā)生殘疾，這對(duì)于激素依賴UC的治療是一個(gè)重要問題[7]。AZA是嘌呤類代謝藥物，是常用的傳統(tǒng)免疫制劑，通常使用口服的方式進(jìn)入體內(nèi)，進(jìn)而在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?MO，在經(jīng)過體內(nèi)酶的轉(zhuǎn)化成為8MO-9，可以抑制人體內(nèi)DNA的合成，進(jìn)而有了細(xì)胞的毒性作用，以此抑制免疫細(xì)胞的增殖，達(dá)到抗炎的目的。

在UC患者的治療中，使用AZA治療的患者可以有效地對(duì)激素依賴UC的病癥治療，但在大多數(shù)研究中，還是存在人口異質(zhì)性。在前人的研究中，AZA可以維持SDUU進(jìn)行無激素的緩解，在患者自身沒有嚴(yán)重的并發(fā)癥的情況下。在臨床中推薦的用量為1.5～2.5 mg，具體療程視患者本身情況而定。在用藥過程中，需要進(jìn)行白細(xì)胞的檢測(cè)，目的是精確用藥計(jì)量，預(yù)測(cè)藥品療效以及不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。

西方學(xué)者Lopez等最早將AZA治療UC患者依賴激素癥狀，結(jié)果得出可維持1年無激素的緩解者多達(dá)70.6%[9-10]。

在亞洲地區(qū)，關(guān)于AZA治療CU患者依賴激素的研究報(bào)道相對(duì)較少。最近的是韓國(guó)一項(xiàng)回顧性研究，其在研究中選取106例激素依賴患者，通過長(zhǎng)期隨訪治療，得出有效治療率為71.2%，然而我國(guó)相關(guān)研究只有少數(shù)小樣本回顧性研究。

該文所研究的結(jié)論與國(guó)外學(xué)者的研究相比，具有較大的突破：在3個(gè)月的治療時(shí)，患者的臨床緩解率相對(duì)偏低，主要是由于AZA為慢性作用藥物所致，此類藥物的具體起效時(shí)間一般多達(dá)3個(gè)月以上，令人驚奇的是，在2年時(shí)，患者的臨床化解率仍然高達(dá)61.1%。與此同時(shí)，在進(jìn)行隨訪時(shí)，有一些結(jié)果：①在AZA的治療中，經(jīng)過3個(gè)月治療的患者，臨床緩解率為26.9%，臨床有效率為65.4%;經(jīng)過6個(gè)月治療的患者，臨床緩解率為41.7%，臨床有效率為66.7%;經(jīng)過1年治療的患者，臨床緩解率為52.5%，臨床有效率為71.5%;經(jīng)過2年治療的患者，臨床緩解率為61.6%，臨床有效率為77.8%（該研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果相比上述國(guó)外學(xué)者研究結(jié)果，具有可比性）。②在經(jīng)過研究后發(fā)現(xiàn)，共有9位患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，計(jì)算得知，不良反應(yīng)的發(fā)生率為32.1%，有2位患者發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.1%，且AZA在使用過程中并無對(duì)肝功能的損傷，沒有引發(fā)急性胰腺炎或者感染，引起腫瘤等其他不良反應(yīng)。

綜上所述，AZA在對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期治療時(shí)，大部分患者的病癥都會(huì)有所改善，與此同時(shí)該文得出，AZA的治療效果通過兩個(gè)重要指標(biāo)來判斷：MCSD與患者復(fù)發(fā)次數(shù)。因此，該文認(rèn)為，AZA可以作為治療激素依賴UC患者的治療藥物。

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（收稿日期：2020-04-09）