生命的奧秘何止于基因

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20年前，人們自信地以為，當(dāng)人類基因組計劃（HGP）完成后，就可以解開人的生老病死之謎。HGP也因此被視為與曼哈頓計劃、人類登月計劃并列的第三大科學(xué)計劃。但是，在2003年完成人類基因組全圖后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，他們依然無法清晰和完全地解釋生命的奧秘。原因何在？

9月11日，《科學(xué)》《細(xì)胞》等頂刊集中發(fā)表了15篇有關(guān)基因調(diào)控與表達(dá)的論文。這些文章初步回答了，人的壽命為何不同、男女為何有別，有些人會患病，但另一些人為什么在同樣條件下不會患病等一系列有關(guān)生命的各種疑問。

光有基因不行，還需要調(diào)控與表達(dá)

在HGP完成之后，科學(xué)家們逐漸認(rèn)識到，人不僅是基因的產(chǎn)物，更進(jìn)一步說，是基因調(diào)節(jié)和表達(dá)的產(chǎn)物。人類的基因組可能只是一本生命的說明書，其中僅有1%～2%的基因能夠編碼和產(chǎn)生構(gòu)成生命元件的不同功能的蛋白質(zhì)，這些基因即功能基因，它們決定了人的表型（又稱性狀），包括個體形態(tài)、功能等各方面的狀態(tài)，如身高、膚色、血型、酶活力、藥物耐受力，甚至性格等。而剩下的約98%的基因被稱為非功能基因，決定不同功能的蛋白質(zhì)何時制造，造多造少，以及人體是否需要制造某種蛋白質(zhì)。因此，基因的調(diào)控和表達(dá)占據(jù)人類基因組的絕大部分內(nèi)容。

當(dāng)科學(xué)家們開始研究非功能基因的調(diào)控和表達(dá)，表觀遺傳學(xué)也由此產(chǎn)生，即DNA的堿基序列在沒有發(fā)生改變的情況下，通過對基因的修飾而使基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了人的表型的變化。

在這些認(rèn)識的基礎(chǔ)上，2010年，美國國立衛(wèi)生研究院正式啟動了一項比HGP更重要的龐大研究項目——基因型組織表達(dá)（GTEx）。這個研究項目獲得了近1000位捐贈者的54個組織的健康樣本（他們?nèi)ナ篮笥善溆H屬捐贈），其中85.3%為歐洲裔美國人，12.3%為非洲裔美國人，1.4%為亞裔美國人，1.9%為西班牙裔或拉丁美洲裔。男性占比66.4%。

研究人員意圖通過對這些樣本進(jìn)行分子測定來闡明基因組調(diào)控表達(dá)、基因修飾與遺傳變異之間的秘密，包括基因沉默、基因剪切、基因的順/反式調(diào)節(jié)等。

今年是GTEx項目啟動后的第10年，《科學(xué)》等近期發(fā)表的15篇論文是這一項目的早期和中期研究結(jié)果。論文的內(nèi)容讓人們能從多角度甚至全方位來看待基因調(diào)控和表達(dá)是如何塑造了人和生命的多樣性。

死生有命？

人固有一死，或止于50歲，或歿于100歲。壽命的差異固然有千差萬別的因素，但是遺傳的因素不容忽視，至少占了30%的比例。起初，人們以為，在遺傳因素中，基因的不同決定了有的人活得長，有的人壽命短。但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，這個看法并不完全對?；蚬倘恢匾蚴侨绾伪磉_(dá)的更為重要，正是在后一點上，決定人們的壽命不只是有微小差異，更有重大不同。

決定人們壽命不同的一個重要遺傳因素是細(xì)胞端粒的長短。端粒是戴在細(xì)胞染色體末端的一個保護(hù)帽，是一個重復(fù)的非編碼DNA序列（基因片段），它可以防止基因組變異。每次細(xì)胞分裂時，都必須首先復(fù)制染色體，為每個新細(xì)胞提供一個新副本。由于DNA復(fù)制酶不能完全到達(dá)染色體的末端，因此在每次復(fù)制中端粒都會丟失一點。從遺傳角度看，隨著端粒的完全丟失，一個人的生命也就終結(jié)了。

因此，人們得出一個推論：一個人端粒較長或端粒每次丟失少一點，上天就會多借給這人幾年或幾十年的壽命。但是現(xiàn)在，GTEx項目研究結(jié)果表明，事實并非如此。過去，研究人員研究的端粒樣本大多來自血液?，F(xiàn)在，美國芝加哥大學(xué)皮爾斯團(tuán)隊對6391個組織樣本進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)人的端粒長短會因為組織類型、捐贈者和年齡、種族或民族、吸煙等因素而有不同。

首先，血液細(xì)胞的端粒長度相對最短，這也意味著通過測量血液細(xì)胞的端粒長短來預(yù)測一個人的壽命是靠不住的。而在睪丸組織中，端粒最長。此外，不同組織細(xì)胞的端粒長度隨著衰老而縮短的速度也不一樣，睪丸、卵巢、小腦、陰道、骨骼肌以及甲狀腺細(xì)胞的端粒則沒有出現(xiàn)與年齡相關(guān)的相對端粒長度變化。

研究結(jié)果還表明，非洲血統(tǒng)的人的端粒更長;吸煙者中只有少數(shù)組織的端粒較短。如果從端粒長短決定壽命來看，非洲人的端粒更長應(yīng)該是人均預(yù)期壽命也相應(yīng)較長。但事實是，非洲人的人均預(yù)期壽命較短。顯然，生活方式可能才是決定壽命的更重要因素。

因此，端粒在多大程度上影響衰老和疾病，以及人類不同組織細(xì)胞的端粒長度究竟如何調(diào)控變化，并影響疾病和衰老，目前并不清楚。只能說，GTEx項目的初步成果表明，同一個人的不同組織中端粒長短不同是基因調(diào)控的結(jié)果。至于這樣的調(diào)控如何影響人的壽命，還需要未來更多的研究來揭示。

男女有別

GTEx項目研究結(jié)果表明，總體而言，人類有37%的基因在某一類組織中的表達(dá)水平會因為性別不同而出現(xiàn)區(qū)別。

影響顏值的一個重要因素是脫發(fā)，但在現(xiàn)實中，往往是男性脫發(fā)比女性多，且具有遺傳性。英國王室就是如此。威廉王子的祖父菲利普親王在21歲的時候頭發(fā)就開始漸漸變稀，威廉的父親查爾斯王儲在28歲時首次頭頂出現(xiàn)禿斑，2007年，只有25歲的威廉王子頭頂也已經(jīng)有了“地中海”式頭發(fā)。

對此，此次發(fā)表的論文提供了一個全新解釋，男性有一個稱為C90rf66基因與禿頂有關(guān)，但有這個基因并不意味著一定會禿頂，前提是經(jīng)過一系列其他基因的調(diào)控后，這個基因要表達(dá)并編碼蛋白。此外，該基因在男性體內(nèi)的表達(dá)也比女性多，因此男性禿頂才會比女性多。

一般人認(rèn)為，乳腺癌是女性的專利，但實際上男性也會患乳腺癌，只是比女性少得多。過去認(rèn)為，女性患乳腺癌的原因除了生活方式、內(nèi)分泌因素、生育等原因外，主要與基因有關(guān)，如BRCA1和BRCA2基因。很多研究表明，攜帶有BRCA1或BRCA2基因的女性如果發(fā)生基因突變，會損害細(xì)胞的修復(fù)能力，增加患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險。美國影星安吉麗娜·朱莉就是因為查出攜帶有BRCA1基因，選擇了切除乳房和卵巢來預(yù)防癌癥。

不過，按照現(xiàn)在GTEx項目研究的結(jié)果，即便攜帶發(fā)生突變的BRCA1基因，也要有這個基因的表達(dá)才能患癌。而且，導(dǎo)致女性患乳腺癌的另一個原因是，此次GTEx項目發(fā)現(xiàn)了另一個與乳腺癌發(fā)病有關(guān)的基因CCDC88C，在女性的乳腺中表達(dá)得比男性多。所以，弄清這些基因是如何調(diào)控和表達(dá)的，才有可能從根本防治乳腺癌。

對于科學(xué)家來說，GTEx遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是終點，而只是一個新的起點。隨著未來更多的研究，生命的全貌正在徐徐展開。