2019年FDA批準(zhǔn)新藥中孤兒藥分析

周沖，劉軍田，肖杰

(山東省食品藥品審評(píng)認(rèn)證中心，山東 濟(jì)南 250014)

罕見(jiàn)病(rare disease)又稱(chēng)孤兒病，是指患病率極低的疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)將罕見(jiàn)病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝?.65‰～1‰的疾病或病變。不同國(guó)家或地區(qū)通常根據(jù)患病人群的比例或總數(shù)來(lái)制定罕見(jiàn)病的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。目前，我國(guó)尚無(wú)關(guān)于罕見(jiàn)病的官方定義，2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)建議將患病率低于五十萬(wàn)分之一或新生兒發(fā)病率低于萬(wàn)分之一的遺傳病定義為罕見(jiàn)遺傳病。以我國(guó)14億人口的基數(shù)，這也是一個(gè)相對(duì)比較龐大的病患人群。

目前我國(guó)對(duì)于罕見(jiàn)病相關(guān)政策的制定仍處于相對(duì)初始階段，但國(guó)家和社會(huì)對(duì)罕見(jiàn)病的關(guān)注和重視程度不斷提高。2017年2月，國(guó)務(wù)院印發(fā)《“十三五”國(guó)家藥品安全規(guī)劃》，提出鼓勵(lì)針對(duì)罕見(jiàn)病的有臨床價(jià)值的新藥和臨床急需仿制藥研發(fā)上市，實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批，保證罕見(jiàn)病用藥的市場(chǎng)供應(yīng)。2020年2月25日，中共中央、國(guó)務(wù)院印發(fā)了《關(guān)于深化醫(yī)療保障制度改革的意見(jiàn)》，提出探索罕見(jiàn)病用藥保障機(jī)制。孤兒藥(orphan drug)是指用于診斷、預(yù)防和治療罕見(jiàn)病或罕見(jiàn)狀態(tài)的診斷試劑、疫苗、藥物、醫(yī)療器械等。筆者對(duì)2019年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的新藥的基本情況、新藥與孤兒藥的優(yōu)先審批權(quán)、病例數(shù)等進(jìn)行了分析對(duì)比，以期為我國(guó)罕見(jiàn)病政策的制定和相關(guān)藥品的研發(fā)提供思路。

1 基本情況

2019年FDA共批準(zhǔn)了48個(gè)新藥(即NMEs)，該數(shù)量?jī)H次于2018年的59個(gè)，位居1983年以來(lái)批準(zhǔn)數(shù)量的第二名[3-6]。48個(gè)新藥中，孤兒藥有21個(gè)，占43.8%。

美國(guó)是最早建立罕見(jiàn)病和罕見(jiàn)病用藥管理制度的國(guó)家，并制定了一系列法案等鼓勵(lì)孤兒藥的開(kāi)發(fā)。FDA對(duì)孤兒藥的扶持政策也使近年孤兒藥的審批數(shù)量逐年增加[3，7-8]，近幾年FDA批準(zhǔn)的新藥中孤兒藥均達(dá)到40%左右，在2018年更是達(dá)到了57%。筆者對(duì)近5年以來(lái)獲批的新分子實(shí)體數(shù)量、孤兒藥數(shù)量及孤兒藥占比進(jìn)行了分析匯總(見(jiàn)圖1)。

圖1 2015—2019年FDA批準(zhǔn)新藥、孤兒藥數(shù)量及孤兒藥占比

2 孤兒藥審批情況

2.1 孤兒藥與新藥獲得優(yōu)先審批權(quán)情況對(duì)比 目前，除標(biāo)準(zhǔn)審查(standard review)(藥物的治療性質(zhì)與已上市藥物相似的適用標(biāo)準(zhǔn)審查方式)外，F(xiàn)DA還有4種非常有效的新藥優(yōu)先審批方式：優(yōu)先審查(priority review)、突破性治療(breakthrough therapy)、加速審批(acceleratedapprova1、快速通道(fast track)[9]。2019年FDA獲批的孤兒藥獲得優(yōu)先審批權(quán)的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于新藥中平均比例，且正常審批的比例遠(yuǎn)低于新藥中平均水平，體現(xiàn)了FDA在審批過(guò)程中對(duì)孤兒藥的政策傾斜。筆者對(duì)比了新藥和孤兒藥中獲得優(yōu)先審批權(quán)的數(shù)量及比例，見(jiàn)下表1。

表1 2019年FDA批準(zhǔn)新藥、孤兒藥獲得優(yōu)先審批權(quán)情況匯總

2.2 孤兒藥獲得優(yōu)先審批權(quán)情況匯總分析 優(yōu)先審批政策可以縮短孤兒藥研發(fā)階段時(shí)間，使患者能夠早日用上有效藥物，并有利于制藥企業(yè)更快地收回研發(fā)成本，提高其新藥研發(fā)積極性。2019年FDA批準(zhǔn)的48個(gè)新藥從正式接收到最終批準(zhǔn)，走正常審批程序的品種有18個(gè)，平均用時(shí)15.2個(gè)月(按從受理到正式批準(zhǔn)計(jì)算，下同)(Fluorodopa F 18和Nourianz這兩個(gè)品種審批時(shí)間均在10年以上，如果不計(jì)算在內(nèi)的話(huà)，其余品種平均審批時(shí)間為10個(gè)月)。而21個(gè)孤兒藥中，只有兩個(gè)品種是走正常審批程序，其余均不同程度獲得了優(yōu)先審批權(quán)，平均審評(píng)時(shí)間為8.1個(gè)月，審評(píng)時(shí)間在8個(gè)月及以下的有15個(gè)品種，占全部孤兒藥品種的71.4%；審批時(shí)間最短的罕見(jiàn)病兒科用藥Trikafta，更是在3個(gè)月內(nèi)完成審批。

2019年批準(zhǔn)的21個(gè)孤兒藥中，獲得3種優(yōu)先審批權(quán)的品種有6個(gè)，兩種優(yōu)先審批權(quán)的品種有4個(gè)，充分體現(xiàn)了FDA在孤兒藥的審批上給予的優(yōu)惠政策。各孤兒藥品種獲得的優(yōu)先審批權(quán)具體見(jiàn)表2。

表2 孤兒藥品種獲得的優(yōu)先審批權(quán)情況

2.3 孤兒藥病例數(shù)等情況分析匯總 FDA不止在上市申請(qǐng)中給予孤兒藥諸多優(yōu)先審批權(quán)，在臨床試驗(yàn)中孤兒藥也可以采用較為寬松的試驗(yàn)設(shè)計(jì)[10]。筆者對(duì)FDA公布新聞稿(press release)的孤兒藥品種和其他新藥品種臨床數(shù)據(jù)，如適應(yīng)證、病例數(shù)進(jìn)行對(duì)比分析(見(jiàn)表3)，孤兒藥的病例數(shù)明顯少于其他新藥：納入統(tǒng)計(jì)的15個(gè)孤兒藥品種的平均病例數(shù)為205.6，14個(gè)新藥品種的平均病例數(shù)為1 690.1。孤兒藥中只有治療囊性纖維化的Trikafta病例數(shù)在500例以上，其余品種的病例數(shù)均在500以下，獲得罕見(jiàn)兒科疾病優(yōu)先審查證書(shū)(rare pediatric disease priority review voucher program)的治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良的Vyondys 53更是只有25例病例即獲得批準(zhǔn)。其他新藥中只有治療乳腺癌的Enhertu、治療尿路上皮癌的Padcev和治療膀胱癌的Balversa獲得了突破性治療的優(yōu)先審批權(quán)，病例數(shù)在200例以下，其余品種的病例數(shù)均在500左右甚至1 000以上。罕見(jiàn)病患者人數(shù)較少，臨床試驗(yàn)尋找病例的難度增加，成本提高；通過(guò)科學(xué)評(píng)估孤兒藥的臨床試驗(yàn)，進(jìn)行合理試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在不降低安全性、有效性的前提下，適當(dāng)降低孤兒藥的臨床試驗(yàn)病例數(shù)，在臨床階段可能是一個(gè)切實(shí)、可行的方法。

表3 部分孤兒藥品種病例數(shù)等情況

表3(續(xù))

2.4 孤兒藥研發(fā)企業(yè)分析 孤兒藥的研發(fā)投入成本巨大，可能需要研發(fā)團(tuán)隊(duì)幾年甚至幾十年的資金投入。近年來(lái)發(fā)達(dá)國(guó)家孤兒藥的審批數(shù)量逐年增加，開(kāi)發(fā)孤兒藥已成為大型制藥企業(yè)重要的發(fā)展策略[10]。筆者對(duì)21個(gè)2019年新批準(zhǔn)孤兒藥的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(見(jiàn)表4)，發(fā)現(xiàn)Novartis、Genentech、Daiichi Sankyo、Vertex這樣的制藥巨頭開(kāi)始加入孤兒藥新藥的研發(fā)的行列。

表4 2019年孤兒藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)企業(yè)匯總

3 建議

目前我國(guó)的罕見(jiàn)病政策還在探索階段，尚未立法。筆者對(duì)2019年FDA批準(zhǔn)新藥中孤兒藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在詳細(xì)了解FDA對(duì)孤兒藥的審批提供的優(yōu)惠政策，同時(shí)為我國(guó)制定適合我國(guó)國(guó)情的孤兒藥政策提出以下建議。

3.1 國(guó)家重視，政策引導(dǎo) 建議根據(jù)我國(guó)國(guó)情制定罕見(jiàn)病相關(guān)的優(yōu)惠政策，并寫(xiě)入相關(guān)法律法規(guī)，為孤兒藥的研發(fā)提供良好的環(huán)境。如：鼓勵(lì)制藥企業(yè)與醫(yī)療單位、跨國(guó)企業(yè)溝通，為制藥企業(yè)與科研機(jī)構(gòu)的研發(fā)合作創(chuàng)造平臺(tái)；同時(shí)政府給予適當(dāng)?shù)恼邇?yōu)惠、補(bǔ)貼，使企業(yè)研發(fā)成本降低等。

3.2 開(kāi)發(fā)經(jīng)典，古方今用 罕見(jiàn)病在我國(guó)古代是中醫(yī)“疑難雜癥”的一部分[11]，建議發(fā)揮中醫(yī)中藥的作用，如開(kāi)展國(guó)家中醫(yī)中藥開(kāi)發(fā)計(jì)劃，建立國(guó)家平臺(tái)，集合相關(guān)中醫(yī)藥專(zhuān)家的力量開(kāi)發(fā)經(jīng)典古方中治療疑難雜癥的藥方，古方今用。

3.3 提供優(yōu)惠，讓利于民 適當(dāng)參考?xì)W美國(guó)家的一些經(jīng)驗(yàn)，制定適合我國(guó)國(guó)情的政策，適當(dāng)給予孤兒藥研發(fā)企業(yè)在審評(píng)審批或稅費(fèi)等方面的優(yōu)惠，如：對(duì)符合條件的孤兒藥可給予優(yōu)先審評(píng)審批或者附條件批準(zhǔn)；孤兒藥的部分研發(fā)費(fèi)用可作為稅費(fèi)減免；根據(jù)發(fā)病率等情況分析，在保證藥品安全、有效的前提下，適當(dāng)減少臨床試驗(yàn)例數(shù)等。

3.4 多措并舉，細(xì)化政策 筆者對(duì)比、查閱了2019年FDA批準(zhǔn)的21個(gè)孤兒藥新藥，在2018年《第一批罕見(jiàn)病目錄》中的很少。建議針對(duì)歐美新批準(zhǔn)的孤兒藥適當(dāng)實(shí)行注冊(cè)進(jìn)口、稅費(fèi)優(yōu)惠政策，使我國(guó)的相關(guān)病患能夠及早用上國(guó)外新批準(zhǔn)的孤兒藥。目前，國(guó)外已經(jīng)確認(rèn)的罕見(jiàn)病有7 000多種，我國(guó)的罕見(jiàn)病認(rèn)定工作還有很長(zhǎng)的路要走，擴(kuò)大罕見(jiàn)病目錄范圍，可以使更多藥物能享受到孤兒藥審評(píng)審批的福利，更重要的是使更多患者有藥可用。罕見(jiàn)病病例中，因病致貧、因病返貧的病例非常常見(jiàn)，適當(dāng)提高孤兒藥的醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)比例，可以減輕罕見(jiàn)病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4 討論

國(guó)家和社會(huì)對(duì)罕見(jiàn)病的關(guān)注和重視程度不斷提高[12]，例如國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2020年3月30日發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》(2020年7月1日起施行)中專(zhuān)門(mén)對(duì)“藥品加快上市注冊(cè)程序”的4種情形進(jìn)行了明確規(guī)定，其中就包括了對(duì)治療罕見(jiàn)病的藥物可采取優(yōu)先審評(píng)審批的政策。我國(guó)孤兒藥的研發(fā)還處于起步階段，以我國(guó)14億人口的基數(shù)來(lái)計(jì)算，孤兒藥在我國(guó)將有巨大的市場(chǎng)。筆者希望能夠通過(guò)以上分析研究，為國(guó)家相關(guān)政策的制定和罕見(jiàn)病藥物研發(fā)提供一些思路，同時(shí)建議我國(guó)盡早出臺(tái)符合我國(guó)國(guó)情的孤兒藥研發(fā)、稅費(fèi)、醫(yī)保等方面的政策，推動(dòng)我國(guó)孤兒藥產(chǎn)業(yè)的快速、長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展，造福罕見(jiàn)病患者。