胰島素針頭使用次數(shù)與皮下脂肪增生發(fā)生關(guān)系的網(wǎng)狀Meta分析

張偉，朱冬梅，費朝廷，周明

脂肪營養(yǎng)不良是皮下注射胰島素患者常見的并發(fā)癥，包括脂肪萎縮和脂肪增生。目前對脂肪萎縮的病因有初步了解，如與免疫學(xué)因素、胰島素雜質(zhì)或其他成分中的脂解反應(yīng)有關(guān)等，隨著胰島素的不斷純化，脂肪萎縮發(fā)生率也不斷下降[1]。相對而言，由于缺乏隨機對照試驗，脂肪增生的發(fā)病原因尚未明確。皮下脂肪增生也稱為“皮下硬結(jié)”，以皮下組織增厚及質(zhì)地硬等為臨床表現(xiàn)，由于注射胰島素所致多發(fā)于肚臍兩側(cè)及大腿中部[2]。對于同一患者，胰島素若注入脂肪增生區(qū)域可能因部分藥物不能被吸收而導(dǎo)致血糖高，同劑量胰島素如果注入沒有脂肪增生的部位，藥物被完全吸收則又會導(dǎo)致低血糖的發(fā)生[3-4]。因此，脂肪增生已引起衛(wèi)生保健人員的高度重視。一些觀察性研究結(jié)果表明，胰島素純化不足、小范圍的注射部位、未輪轉(zhuǎn)注射部位、重復(fù)使用針頭等與脂肪增生的發(fā)生具有相關(guān)性[5-7]。但大多數(shù)研究是將針頭使用情況分為重復(fù)和不重復(fù)兩個組別，由于“重復(fù)組”的概念過于模糊（如針頭使用2次與20次都屬于重復(fù)使用范疇），因此研究結(jié)論也不一致。為了尋找安全使用胰島素針的證據(jù)，國內(nèi)外學(xué)者均對重復(fù)使用胰島素注射針的安全性進行了系統(tǒng)評價，但結(jié)論也不相同[8-9]。曾艷麗等[8]指出重復(fù)使用針頭明顯提高了脂肪增生發(fā)生率，應(yīng)杜絕針頭的重復(fù)使用。ZABALETA-DEL-OLMO等[9]則認為由于納入研究的高度異質(zhì)性，目前缺乏明確的證據(jù)支持或反對針頭的重復(fù)使用。這兩篇文獻均采用一般Meta分析方法，只分析了重復(fù)和非重復(fù)針頭患者脂肪增生的發(fā)生情況，由于重復(fù)組的頻率范圍較寬，可能增加了針頭重復(fù)使用組患者脂肪增生發(fā)生的風險?；诖耍狙芯坎捎镁W(wǎng)狀Meta分析方法評價胰島素針頭使用次數(shù)（1、2～3、4、5、6～10次）與發(fā)生皮下脂肪增生的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 于2018年3—11月，計算機檢索PubMed、循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（Cochrane Library）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMBase）、Science Direct全文數(shù)據(jù)庫、中國生物文獻數(shù)據(jù)庫（CMB）、中國知網(wǎng)（CNKI）等國內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫，結(jié)合文獻追蹤手工檢索關(guān)于胰島素針頭使用次數(shù)與皮下脂肪增生發(fā)生情況的期刊文獻，檢索均從建庫至2018年10月。英文檢索詞主要有diabetes、needles、insulin、reusing（or re-use、recycling、reusability、repeated use、multipleuse、recurrent use）、lipodystrophy（or lipodystrophia、lipohypertrophy、adipose hyperplasia、induration of subcutaneous fat）；中文檢索詞為：糖尿病、針頭、胰島素、重復(fù)使用、脂肪代謝或脂肪代謝不良、脂肪增生、皮下脂肪硬結(jié)等。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象：明確診斷為糖尿病，并使用胰島素進行注射治療。（2）研究類型：所有流行病學(xué)（橫斷面研究、隊列或病例對照）和實驗性研究。（3）分組：參照組為不重復(fù)使用針頭患者，暴露組為胰島素注射針頭重復(fù)使用2～3、4、5、6～10次的患者。（4）語言：中文和英文。排除定性研究、個案研究及數(shù)據(jù)資料分組細節(jié)不全或聯(lián)系作者后無法獲得具體細節(jié)資料的研究。

本文要點：

不重復(fù)使用針頭的患者皮下脂肪增生發(fā)生率最低；針頭重復(fù)使用2～10次組間皮下脂肪增生發(fā)生率無差異；與不重復(fù)使用針頭患者相比，針頭重復(fù)使用6～10次患者皮下脂肪增生發(fā)生率明顯增加；針頭使用1～5次組間皮下脂肪增生發(fā)生率無差異。

應(yīng)首先推薦一次性使用胰島素注射針頭。如果患者由于經(jīng)濟原因、方便或其他原因不能實現(xiàn)針頭一次一換，那么不超過5次的更換頻率是相對安全的。未來還需要控制旋轉(zhuǎn)、胰島素類型、注射時間和次數(shù)及皮下脂肪增生檢查方法等混雜效應(yīng)進一步驗證此研究結(jié)果。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估 采用系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報告條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses，PRISMA）進行網(wǎng)狀Meta分析[10]。2名評價員通過閱讀文題和摘要，根據(jù)預(yù)先制定的納入與排除標準初篩文獻，隨后對可能符合納入標準的文獻調(diào)閱全文進行復(fù)篩，最終確定納入文獻。采用預(yù)先制定的表格對納入文獻進行資料和數(shù)據(jù)的提取，主要內(nèi)容包括納入研究的作者及發(fā)表年份、國家、樣本量、不同針頭使用組及各組人數(shù)、各組脂肪增生發(fā)生情況等；采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]，從對象選擇、可比性、是否暴露3個標準評價隊列研究的質(zhì)量，總分10分，分數(shù)越高質(zhì)量越好，一般5分以上可納入薈萃分析[12]；采用AHRQ清單的11條標準評價橫斷面調(diào)查文獻質(zhì)量，0～3分為研究低質(zhì)量，4～7分為中等質(zhì)量，8～11分為高質(zhì)量[13]。在評價過程中如遇分歧兩人討論或由第三人解決。

1.4 數(shù)據(jù)分析與合成 運用Stata 15.0軟件、mvmeta、network等程序包進行分析。以脂肪增生為結(jié)局指標，采用OR及其95%CI效應(yīng)分析統(tǒng)計量。以I2值評估異質(zhì)性大小，I2≤50%為不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；I2>50%為存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，優(yōu)先查找造成異質(zhì)性的原因，在無法排除異質(zhì)性的情況下選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；采用頻率統(tǒng)計學(xué)方法進行網(wǎng)狀Meta分析；利用Wald法、節(jié)點劈裂法（nodesplitting method）和環(huán)不一致檢驗（loop inconsistency）對網(wǎng)絡(luò)全局和局部進行不一致性檢驗。使用累積排名曲線下的面積（SUCRA）功能對網(wǎng)絡(luò)中的措施效果進行概率排序，并計算SUCRA值。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 共檢索獲得文獻137篇，剔除重復(fù)文獻后獲得相關(guān)文獻58篇，根據(jù)納入與排除標準，經(jīng)過標題和摘要的閱讀后排除39篇文獻，通過聯(lián)系作者獲取詳細數(shù)據(jù)、對原文數(shù)據(jù)進行二次計算、閱讀全文引文后跟蹤等方法，最終納入全部符合標準的文獻5篇（見圖1）。

5篇被納入文獻來自4個國家，涉及3 213例患者；其中美國2篇，西班牙、土耳其及中國各1篇，多臂比較文獻4篇[14-17]，雙臂比較1篇[18]；5篇文獻均為觀察性研究，4篇隊列研究文獻質(zhì)量評價為“中等”，其中1篇文獻質(zhì)量評價為6分，3篇為5分；1篇橫斷面調(diào)查研究文獻質(zhì)量評價為“高”（8分）。除中國學(xué)者僅對1次和3次使用針頭皮下脂肪增生情況進行了對比外，其他文獻均報道了多組比較。本研究根據(jù)既定的分組設(shè)計進行了相關(guān)數(shù)據(jù)的提取，如FRID等[17]在42個國家的橫斷面調(diào)查中將研究對象分為針頭重復(fù)使用2次組、3～5次組、6～10次組及>10次組，本研究提取了2次與6～10次使用針頭的分組數(shù)據(jù)。5個研究中僅西班牙學(xué)者采用超聲檢查皮下脂肪增生，其余采用視診和觸診方法檢查，主要由護士報告（見表1）。5種針頭使用頻率網(wǎng)絡(luò)關(guān)系如圖2所示，每個頂點數(shù)字代表一種針頭使用頻率，頂點大小代表該針頭使用方案的研究樣本量；線條粗細表示兩者之間比較研究數(shù)量。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flowchart of studies enrollment

2.2 Meta分析直接比較結(jié)果 采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果I2>50%，異質(zhì)性卡方檢驗P<0.05，提示研究存在異質(zhì)性。按照研究年代、國家及文獻質(zhì)量評分進行亞組分析，結(jié)果依然穩(wěn)健，即采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果I2=69.8%，研究間方差的估計值為0.263，5種針頭使用頻率的總效應(yīng)結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。采用不同效應(yīng)模型比較的方法進行敏感性分析[19]，固定效應(yīng)模型的M-H法合并效應(yīng)的點估計和區(qū)間估計為0.73（0.63，0.84），隨機效應(yīng)模型的D+L法合并效應(yīng)的點估計和區(qū)間估計為0.52（0.36，0.74），表明小樣本研究對合并效應(yīng)量的結(jié)果影響沒有實質(zhì)性的改變。

圖2 針頭使用頻率比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖Figure 2 Network plot of the comparison for insulin needles use frequency

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 一致性檢驗

2.3.1 一致性模型擬合結(jié)果 一致性模型假設(shè)是允許干預(yù)效應(yīng)在研究間有異質(zhì)性，而在設(shè)計間沒有系統(tǒng)差異。在生成假設(shè)同質(zhì)性矩陣后進行一致性模型擬合，不重復(fù)使用針頭組患者脂肪增生的發(fā)生率低于其他組（2～3次組、4次組、5次組及6～10次組），但僅與針頭使用6～10次組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。研究間方差均為0.784，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.3.2 不一致性模型擬合結(jié)果 在網(wǎng)絡(luò)Meta分析中，假設(shè)直接證據(jù)和間接證據(jù)是等價的，當存在統(tǒng)計學(xué)上明顯不一致的證據(jù)時，可能會導(dǎo)致不準確的結(jié)論[19]。本研究基于“設(shè)計干預(yù)-交互”[20-21]建立不一致性模型評估一致性假設(shè)。以全局Wald χ2檢驗評估整個網(wǎng)絡(luò)的不一致性，采用loop inconsistency、node-splitting method對網(wǎng)絡(luò)中的每個閉合環(huán)及所有直接證據(jù)和間接證據(jù)之間的絕對差異進行檢驗，以評估網(wǎng)絡(luò)可能存在的局部不一致性。結(jié)果顯示χ2=0.78，P=0.689；loop inconsistency檢驗 4個閉合環(huán)，IF值為0.18～1.16，P>0.05；節(jié)點分析中所有直接比較與間接比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。因此，未發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)模型存在不一致性的證據(jù)。

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 不同針頭使用頻次患者脂肪增生發(fā)生情況對比顯示：針頭使用6～10次組與不重復(fù)使用針頭組脂肪增生發(fā)生情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=3.72，95% CI（1.05，13.17），P<0.05〕； 不 重復(fù)使用針頭患者與2～5次重復(fù)使用針頭患者脂肪增生發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，圖3）。

圖3 不同針頭使用頻次脂肪增生發(fā)生情況比較Figure 3 Comparisons of lipohypertrophy incidence in patients with different insulin needle use frequencies

2.5 5種針頭使用頻次的皮下脂肪發(fā)生概率 使用SUCRA對5種使用針頭頻次患者皮下脂肪增生發(fā)生率進行排序，結(jié)果顯示，不重復(fù)使用針頭者排在第1秩次的累計概率約70%（不發(fā)生脂肪增生的概率），SUCRA值為89.9%，提示其為效果“最佳”措施；而重復(fù)使用針頭6～10次效果最差（見圖4）。

3 討論

脂肪增生是糖尿病患者注射胰島素的常見并發(fā)癥。多項研究表明重復(fù)使用針頭與脂肪增生呈正相關(guān)[22-25]?！吨袊悄虿∷幬镒⑸浼夹g(shù)指南2011年版》及2016年的修訂版中均建議胰島素注射筆針頭應(yīng)一次性使用[26]；最佳實踐指南推薦一次使用針頭，不過也提到了重復(fù)使用針頭的風險缺乏確鑿的科學(xué)證據(jù)[27-29]。也有學(xué)者認為重復(fù)使用針頭與脂肪增生的發(fā)生無關(guān)[30-32]。即使在支持使用一次性針頭的學(xué)者中，其發(fā)現(xiàn)也不一致。STRAUSS等[33]認為重復(fù)使用針頭患者脂肪增生發(fā)生風險明顯高于不重復(fù)使用針頭患者，且隨著重復(fù)使用針頭頻率的增加脂肪增生的發(fā)生率隨之增加；BLANCO等[16]在支持使用一次性針頭的同時，又指出不重復(fù)使用針頭和只重復(fù)使用一次針頭（即使用2次）的患者脂肪增生的發(fā)生率相似，脂肪增生的發(fā)生率在針頭使用5次后明顯增加；CONINCK等[22]雖認為重復(fù)使用針頭與脂肪增生之間存在較強的相關(guān)性，但也強調(diào)重復(fù)使用和不重復(fù)使用針頭患者脂肪增生的發(fā)生率相似，這也與我國相關(guān)研究結(jié)果相一致[34]。此外，VARDAR等[15]建議針頭使用1～2次需更換，而國內(nèi)部分學(xué)者認為糖尿病患者胰島素注射用針頭的最大使用次數(shù)不應(yīng)超過4～6次[35-36]。然而針頭重復(fù)使用不僅是我國糖尿病患者常見現(xiàn)象，也是全球患者普遍存在的問題[37]。在患者安全得到保障的情況下，重復(fù)使用針頭可能會明顯節(jié)約成本，在我國平均每人可節(jié)約2 504.9元／年[22，38]，而在歐洲每年節(jié)約1億歐元[39]。因此一些專家并不反對患者在有限的次數(shù)中重復(fù)使用針頭[40]，但“有限”的概念是模糊的。由于重復(fù)使用針頭的危害與潛在經(jīng)濟價值共存，胰島素針頭能否重復(fù)使用一直處于爭論中。一般認為疼痛、局部感染和脂肪增生是不建議重復(fù)使用針頭的主要原因。兩項已發(fā)表的薈萃分析一致認為，反復(fù)使用胰島素針頭與局部感染沒有明顯相關(guān)性[8-9]。PUDER等[39]根據(jù)隨機對照試驗結(jié)果提出胰島素筆針頭使用不超過5次不會影響針尖形狀，也不會增加疼痛強度。本次網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果提示：（1）不重復(fù)使用針頭的患者脂肪增生發(fā)生率最低；（2）針頭重復(fù)使用2～10次組間脂肪增生發(fā)生率無差異；（3）與不重復(fù)使用針頭患者相比，針頭重復(fù)使用6～10次患者脂肪增生發(fā)生率明顯增加；（4）針頭使用1～5次組間脂肪增生發(fā)生率無差異?？傊?，本研究認為一次性使用胰島素注射針頭脂肪增生發(fā)生率最低，應(yīng)首先推薦。如果患者由于經(jīng)濟原因、方便或其他原因不能實現(xiàn)針頭一次一換，那么不超過5次的更換頻率是相對安全的。值得注意的是，雖然針頭的重復(fù)使用可以明顯節(jié)省醫(yī)療費用，但本次研究只是從皮下脂肪增生的角度對胰島素針頭安全使用頻率提供部分證據(jù)，而未考慮重復(fù)使用針頭對血糖控制的影響。此外，這一結(jié)論應(yīng)得到更有效的證據(jù)支持，如控制旋轉(zhuǎn)、胰島素類型、注射時間和次數(shù)及脂肪增生檢查方法等混雜效應(yīng)的研究。

圖4 SUCRA概率曲線圖Figure 4 SUCRA of lipohypertrophy in patients with different insulin needle use frequencies

本研究的局限性：（1）雖然目前關(guān)于重復(fù)使用針頭的研究并不少見，但詳細分組數(shù)據(jù)無法獲得，盡管采取了聯(lián)系作者、引文追蹤或二次數(shù)據(jù)分析等方法，但最終仍只獲得5篇符合要求的文獻。由于文獻數(shù)量較少，未能進行發(fā)表偏倚的檢驗。（2）本研究納入的文獻僅為隊列研究和橫斷面調(diào)查，缺乏隨機對照研究，研究間也存在一定程度的異質(zhì)性。（3）胰島素注射導(dǎo)致脂肪增生的原因復(fù)雜，如注射部位的旋轉(zhuǎn)、注射的劑量及時間、胰島素類型等。現(xiàn)有研究雖也報道了相關(guān)數(shù)據(jù)，但并未與針頭使用頻次相結(jié)合，如重復(fù)使用針頭并發(fā)生脂肪增生的患者中，并未提及其是否旋轉(zhuǎn)注射部位等其他注射技術(shù)相關(guān)情況。因這些混雜因素源自原始研究，本研究無法排除這些因素對本研究結(jié)果的潛在影響，使本研究的結(jié)果具有一定的局限性。

作者貢獻：張偉負責文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文撰寫、統(tǒng)計學(xué)處理、論文修訂；周明負責研究的實施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋；朱冬梅負責數(shù)據(jù)收集與整理；費朝廷負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。