運動處方在癌癥患者群體中應(yīng)用的研究進展

郭晨，任弘，曹寶山，馬力文，周范杰，王榮輝*

在醫(yī)學(xué)上，癌是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，是惡性腫瘤中較常見的一類。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）指出，癌癥是僅次于心血管疾病的第二大死因，目前22%的人類死亡源于癌癥；《2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)》報告稱2018年全球有約1 810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例，新增病例中，亞洲占據(jù)近一半，死亡病例中，亞洲占近七成；現(xiàn)階段我國癌癥防治工作形勢嚴(yán)峻，發(fā)病率、死亡率均處于全球第一位[1]。并且近十年來，我國惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅。相對于全球其他國家，我國結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌、胃癌等消化系統(tǒng)癌癥的發(fā)病率和死亡率明顯偏高[2]。研究表明，癌癥治療通常會帶來疲勞、疼痛、抑郁、焦慮、淋巴水腫、更年期癥狀、影響神經(jīng)肌肉功能等不良反應(yīng)，提高癌癥幸存者的健康意識，同時對其進行有效運動干預(yù)有助于減少和解決上述問題[3]。在癌癥治療與恢復(fù)階段，保證充足的休息至關(guān)重要，但是過分強調(diào)臥床休息和保存體能也可能導(dǎo)致身體功能受限與肌肉力量下降的現(xiàn)象發(fā)生，使人體難以維持每日基本活動[4]。另外，癌癥患者的功能性行走距離、去脂體質(zhì)量與體質(zhì)量的保持有助于提高其對治療方法的耐受性，減少手術(shù)并發(fā)癥、住院時間和醫(yī)療費用，提高生活質(zhì)量[5-8]。本文在對相關(guān)文獻和指南進行分析的基礎(chǔ)上，總結(jié)了運動處方的定義、運動在癌癥治療和預(yù)后中的重要作用及癌癥患者運動處方制定與指南，以期為我國癌癥患者運動處方研究與制定提供理論依據(jù)。

1 運動處方的定義

現(xiàn)代運動處方是20世紀(jì)50年代以健康為目的開始研究和應(yīng)用的。1953年西德的HETTINGER和LEMIEUX發(fā)表了不同運動強度、持續(xù)時間和頻率對人體產(chǎn)生不同影響的論文，對現(xiàn)代運動處方的興起發(fā)揮了積極作用。20世紀(jì)50年代初美國生理學(xué)家KARPOVICH提出運動處方概念。1960年日本學(xué)者開始使用運動處方這一術(shù)語。1969年WHO采用了“Prescribe Exercise”（運動處方）這個術(shù)語，從而使其在國際上得到確認(rèn)。

目前認(rèn)為，運動處方是針對從事體育鍛煉的人或者患者，由康復(fù)工作者或者體育工作者依據(jù)醫(yī)學(xué)檢查資料，按其身體成分的各項比例、體力、心血管功能情況等，用處方形式規(guī)定其運動的種類、強度、頻率、時間等，并提出注意事項。運動處方是有目的、有計劃的科學(xué)鍛煉方法。在進行運動處方的制定之前，需要對受試者進行必要的測試訓(xùn)練，包括健康測試和體能測試。運動處方的制定主要從以下幾點入手：運動項目、運動類型、運動時間、運動強度、運動方式、運動頻率、運動的監(jiān)控與調(diào)整及運動進度?？傊\動處方是指針對個人的身體狀況，采用處方的形式規(guī)定健身者鍛煉的內(nèi)容和運動量的方法。其特點是因人而異，對“癥”下藥。研究表明，在特定的情況下，運動處方和醫(yī)學(xué)處方同樣有效，且在某些情況下，運動處方可以提高治療的效果[8]。

2 癌癥患者運動處方的功能

2.1 運動處方與癌因性疲勞（cancer-related fatigue，CRF）CRF是影響患癌成人與兒童最廣泛的不良反應(yīng)，有此癥狀的癌癥患者達75%～99%[9]，CRF的發(fā)生和嚴(yán)重程度與疾病類型和治療方法均無關(guān)，與疾病分期、腫瘤大小、所涉及的淋巴結(jié)數(shù)量、是否發(fā)生轉(zhuǎn)移等也均未發(fā)現(xiàn)有效關(guān)聯(lián)[10]，因此難以識別具有最大疲勞風(fēng)險的人群。在對1 294例乳腺癌、前列腺癌或直腸癌幸存者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，約1/3的患者治療后，CRF持續(xù)6年之久[11]。CRF困擾人數(shù)眾多，但目前沒有發(fā)現(xiàn)任何單一的藥理學(xué)干預(yù)手段對于解決此問題是完全有效的[10]。TORRES等[12]對72項隨機對照試驗進行薈萃分析后得出結(jié)論，運動不僅有助于減輕CRF，還可改善抑郁和睡眠障礙；且這一結(jié)論適用于乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、婦科癌等。未來可尋找CRF相關(guān)監(jiān)測指標(biāo)，進行運動干預(yù)對癌癥患者CRF和其他生理指標(biāo)的影響的定量研究，以便更加清晰地揭示運動改善CRF的原因。

2.2 運動處方與免疫系統(tǒng)功能 癌癥及其治療會影響免疫系統(tǒng)功能。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種能夠靈敏反映炎性反應(yīng)的生物標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)其在癌癥幸存者中具有較高水平；促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素6（IL-6）與癌因性貧血、肌肉損失及CRF有關(guān)，在癌癥患者中水平也較高[13]。BALLARD-BARBASH等[14]對乳腺癌、肺癌和前列腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，運動可以降低癌癥患者的CRP水平。針對乳腺癌幸存者的長期研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過有氧訓(xùn)練15周后，其CRP水平降低，6個月后，IL-6水平降低[15]。提示采用有氧運動與抗阻訓(xùn)練結(jié)合的方式對癌癥患者進行干預(yù)，對于提高免疫系統(tǒng)功能是一種切實可行的方法。運動可以提高癌癥患者生命質(zhì)量的機制之一就是提高患者的免疫系統(tǒng)功能。

2.3 運動處方與生理健康 癌癥及其治療會影響患者的生理健康，主要體現(xiàn)在有氧工作能力下降、睡眠質(zhì)量下降等方面，肌肉減少癥也是癌癥及其治療的常見不良反應(yīng)之一[16]。癌癥患者表現(xiàn)出較低的氧氣消耗，此癥狀與肌肉力量的減少相結(jié)合，使得日?；顒拥南鄬姸雀咏鼰o氧閾值[17]，導(dǎo)致超過50%的癌癥幸存者身體功能受限，較常見的困難是無法蹲伏或跪著、無法站立2 h、無法舉起或攜帶4.5 kg、無法行走400 m路程，而這些都是日常生活必需的身體功能[18]。研究發(fā)現(xiàn)運動處方的應(yīng)用可以改善肌肉萎縮，提高肌肉力量、有氧工作能力、心肺功能，改善睡眠質(zhì)量，減少疼痛和情緒障礙。對3 254例不同癌癥類型參與者運動干預(yù)隨機對照試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療對照組比較，采用中高強度抗阻運動如3～6 MET（MET為身體活動的強度單位）、60%～80%最大重復(fù)次數(shù)重量（repetition maximum，RM）干預(yù)可以更大限度地提高生理健康水平[19]。另外，運動可以在一定程度上降低癌癥患者的死亡率，F(xiàn)RIEDENREICH等[20]針對乳腺癌、結(jié)直腸癌確診患者進行的鍛煉與癌癥死亡率相關(guān)性的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常運動的癌癥患者比運動少的患者特異性死亡率降低37%〔RR=0.63，95% CI（0.54，0.73）〕?？赡軝C制為：運動可以加快血液流速，增加血液灌注，激活肌肉-癌細胞通路，從而使癌癥患者生理健康水平得到提高；可以促進機體釋放更多的IL-6、白介素10（IL-10）等，同時脂肪細胞分泌更多脂聯(lián)素，使骨骼肌過氧化物酶體增殖，γ輔助活化因子1α增加，促使線粒體生物合成，也使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌增多，最終表現(xiàn)為疲勞改善、自我效能提高、肌肉力量上升及有氧工作能力提高[21]。

2.4 運動處方與神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)功能 癌癥患者可能會發(fā)生自主神經(jīng)系統(tǒng)不平衡等相關(guān)癥狀。目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、前列腺癌、白血病及其治療會導(dǎo)致患者自主神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)不平衡，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂[22]。運動干預(yù)可以改善這一現(xiàn)象，減少由此帶來的呼吸深度和頻率的變化，以及減少陣發(fā)性高血壓、周期性低血壓、竇性心動過速或過緩、胃腸功能及消化液分泌障礙等情況。副交感神經(jīng)的興奮可以通過心率變異性（heart rate variability，HRV）來評估。研究發(fā)現(xiàn)，在癌癥治療期間與治療后對患者進行為期16周中等強度運動訓(xùn)練，可以有效提高其HRV[23]。這表明，運動可以恢復(fù)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動之間的平衡。運動對大腦功能也有保護作用，如運動可以減少小膠質(zhì)細胞激活，并增加如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和脂聯(lián)素等神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，使癌癥患者神經(jīng)系統(tǒng)功能得到一定的改善[24]。

另外，癌癥患者的內(nèi)分泌功能也會受到一定的影響。胰島素、類胰島素生長因子（insulin like growth factor，IGF）與類胰島素生長因子受體（IGFBP）是能量代謝與生長發(fā)育的重要調(diào)節(jié)劑；高胰島素水平與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的增加有關(guān)，并且與乳腺癌和結(jié)腸癌術(shù)后患者死亡風(fēng)險有關(guān)[25]。運動可以通過中介作用改善胰島素、IGF與IGFBP水平調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能[26]。

3 癌癥患者運動處方制定與指南

過去十余年，學(xué)者們在運動干預(yù)癌癥患者方面取得了一定的研究成果，但各學(xué)者采用的運動方式不盡相同，引發(fā)了對于癌癥患者治療中與治療后特定運動處方的需求。為此，國際上很多機構(gòu)發(fā)表了癌癥患者的運動指南。2003年，美國癌癥協(xié)會（ACS）發(fā)表了報告，第1次提到了體力活動方面的建議：為預(yù)防癌癥發(fā)生，每天至少進行30 min的運動，45～60 min更佳，保證≥5 d/周的中至高強度體力活動較好[27]。但缺少對于癌癥患者的運動建議。澳大利亞運動與體育科學(xué)學(xué)會（ESSA）[28]、美國運動醫(yī)學(xué)學(xué)會（ACSM）[29]、英國體育與運動科學(xué)協(xié)會（BASES）[30]相繼于2009、2010、2012年發(fā)表了專家聲明或指南，均說明了癌癥患者對運動具有良好的耐受性。但指南適用于長期目標(biāo)，對于患者治療期間與初始階段，還應(yīng)提供個性化運動處方。杜克大學(xué)JONES等[31]在Lancet子刊上發(fā)表的運動處方制定原則為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)：首先調(diào)查患者當(dāng)前或過去1個月的運動頻率、強度、種類和時間，若達到ACSM指南要求，則應(yīng)用改良的運動處方，以≥5 次/周的頻率、中等強度或中高強度的多種鍛煉方式，每次鍛煉20～60 min；若未達到ACSM指南要求，則選用初始運動處方，即以中等強度的快步走方式，每周運動3次，20 min/次，經(jīng)2～3周后，若適應(yīng)則使用進階的運動處方，以中等強度的快步走方式，每周運動5次，30 min/次，若不適應(yīng)則繼續(xù)進行初始運動處方。而后，若適應(yīng)，可進行抗阻訓(xùn)練（resistance exercise training，RET）運動處方，以12～15 RM的強度，做2組，2次/周，20 min/次，也可選用改良的運動處方，若不適應(yīng)可維持進階運動處方（見圖1）。但癌癥患者病情一般比較復(fù)雜，且禁忌較多，因此在制定運動處方時應(yīng)多方考慮，建議接受化療或放療的患者，若白細胞計數(shù)低于0.5×109/L、體溫高于38 ℃、使用輪椅，則不參加運動訓(xùn)練；若有骨轉(zhuǎn)移發(fā)生則應(yīng)避免大負荷RET；若發(fā)生感染則應(yīng)停止訓(xùn)練，直至患者一整天沒有感染癥狀后再逐漸恢復(fù)訓(xùn)練[32]。

圖1 運動處方制定原則流程圖Figure 1 Exercise prescription formulation principle flow chart

4 癌癥患者運動處方的應(yīng)用現(xiàn)狀

近年來運動處方在癌癥患者中相關(guān)應(yīng)用的文獻匯總見表1[33-45]。目前，美國大部分癌癥患者主要采用在機構(gòu)或家庭監(jiān)督下的、為期12～15周、2～3次/周、10～60 min/次的中等強度〔50%～75%最大心率（HRmax）〕運動處方進行干預(yù)。研究中常使用攝氧量峰值（VO2peak）、一次反復(fù)最大重量（1 RM）百分比及最大功率（Wmax）百分比衡量運動處方強度；使用6 min步行試驗（6-minute walk test，6MWT）評價受試者有氧工作能力；運動處方的常用運動方式為有氧運動（aerobic exercise trainig，AET）、RET、有氧運動結(jié)合抗阻訓(xùn)練（combined aerobic and resistance training，CART）。

5 結(jié)語

長久以來，居高不下的癌癥發(fā)病率與死亡率使其成為各機構(gòu)與學(xué)術(shù)界的持續(xù)關(guān)注對象。隨著醫(yī)療水平的進步和生活水平的提高，運動這一安全有效的預(yù)防與治療手段漸漸進入人們的視野。20世紀(jì)80年代起，國際上開始進行運動促進癌癥患者生理健康方面的研究，并取得了一定的研究成果。本文系統(tǒng)闡述了運動處方在癌癥治療與預(yù)后中的作用，并結(jié)合國外學(xué)者的現(xiàn)有研究詳細分析了運動處方對癌癥患者具有的重要意義。未來我國運動處方在癌癥研究方面的重要方向有：制定適合我國癌癥現(xiàn)狀的運動處方及體力活動指南，尤其關(guān)注我國高發(fā)的消化系統(tǒng)癌；使用運動處方干預(yù)時，增加多種運動模式，并注意設(shè)計隨機對照試驗；探索運動改善癌癥患者預(yù)后效果的機制及內(nèi)在聯(lián)系。建議運動科學(xué)家與腫瘤學(xué)家共同實現(xiàn)運動處方對癌癥患者的科學(xué)干預(yù)，降低癌癥發(fā)病率與死亡率，提高癌癥患者的生命質(zhì)量，減少癌痛，延長生命。

本文主要結(jié)果：

（1）調(diào)查患者當(dāng)前或過去1個月的運動頻率、強度、種類和時間，若達到美國運動醫(yī)學(xué)學(xué)會（ACSM）指南要求，則應(yīng)用改良的運動處方，以≥5 次/周的頻率、中等強度或中高強度的多種鍛煉方式，每次鍛煉20～60 min；若未達到ACSM指南要求，則選用初始運動處方，即以中等強度的快步走方式，每周運動3次，20 min/次，經(jīng)2～3周后，若適應(yīng)則使用進階的運動處方，以中等強度的快步走方式，每周運動5次，30 min/次，若不適應(yīng)則繼續(xù)進行初始運動處方。而后，若適應(yīng)，可進行抗阻訓(xùn)練（RET）運動處方，以12～15 RM的強度，做2組，2次/周，20 min/次，也可選用改良的運動處方，若不適應(yīng)可維持進階運動處方癌癥治療。（2）建議接受化療或放療的患者，若白細胞計數(shù)低于0.5×109/L、體溫高于38 ℃、使用輪椅，則不參加運動訓(xùn)練；若有骨轉(zhuǎn)移發(fā)生則應(yīng)避免大負荷RET；若發(fā)生感染則應(yīng)停止訓(xùn)練，直至患者一整天沒有感染癥狀后再逐漸恢復(fù)訓(xùn)練。

作者貢獻：郭晨、任弘、王榮輝負責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計；曹寶山、馬力文負責(zé)文章的可行性分析、文章的質(zhì)量控制及審校；郭晨負責(zé)文獻收集、論文撰寫；郭晨、周范杰負責(zé)文獻整理、論文修訂；周范杰負責(zé)英文的修訂；任弘、王榮輝對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

表1 癌癥患者運動處方應(yīng)用文獻匯總Table 1 Application literature of exercise prescription for cancer patients

本文無利益沖突。