357例次替考拉寧血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析

蔡 樂(lè)，朱 曼，張明華，柴 棟，王東曉，李 芳，李淵源（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853）

替考拉寧與萬(wàn)古霉素同為糖肽類藥物，兩者抗菌譜相似，與萬(wàn)古霉素相比替考拉寧對(duì)腸球菌更為敏感，腎毒性風(fēng)險(xiǎn)較低，導(dǎo)致紅人綜合征較為罕見(jiàn)，目前廣泛用于治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌所致的感染[1-3]。替考拉寧血藥谷濃度與抗感染療效之間有一定相關(guān)性，對(duì)于大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌感染，其谷濃度應(yīng)至少達(dá)到10 μg·mL-1；對(duì)于心內(nèi)膜炎或其他重度感染，谷濃度應(yīng)達(dá)到15～30 μg·mL-1（高效液相色譜法測(cè)定）[2,4]。替考拉寧的蛋白結(jié)合率高達(dá)90%～95%，清除半衰期長(zhǎng)（30～180 h），為使藥物迅速達(dá)到有效治療濃度，需給予負(fù)荷劑量，而目前臨床中存在忽視給予負(fù)荷劑量或負(fù)荷劑量及維持劑量偏低的現(xiàn)象[1,5]。為了解替考拉寧常用治療方案下血藥濃度的達(dá)標(biāo)情況，本研究回顧性分析我院替考拉寧血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2017年12月1日至2018年12月31日于我院第一醫(yī)學(xué)中心使用替考拉寧并在住院期間監(jiān)測(cè)替考拉寧血藥濃度患者的病例資料。

1.2 替考拉寧血藥濃度監(jiān)測(cè)

使用替考拉寧的患者，給藥后于不同時(shí)間抽取靜脈血3 mL于抗凝管中送檢，4000 r·min-1離心10 min后取血漿。采用高效液相色譜法測(cè)定替考拉寧血藥濃度，線性范圍為3.125～100.000 μg·mL-1，精密度、準(zhǔn)確度等均符合生物樣本檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 臨床資料收集

收集患者基本資料，包括：性別、年齡、身高、體重、住院科室、血肌酐、血清白蛋白、用藥方案、血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間以及血藥濃度等。肌酐清除率（CrCl）采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算，CrCl = [（140-年齡）×體重（kg）]/[血肌酐（μmol·L-1）×0.818]，女性患者需將計(jì)算結(jié)果乘以0.85，血肌酐采用患者替考拉寧血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)天的化驗(yàn)結(jié)果，如果沒(méi)有則采用前兩天或后兩天的結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對(duì)監(jiān)測(cè)替考拉寧血藥濃度患者的一般情況、住院科室、替考拉寧給藥方案以及血藥濃度分布等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；以替考拉寧血藥濃度＞ 10 μg·mL-1設(shè)定為血藥濃度達(dá)標(biāo)，計(jì)算樣本血藥濃度達(dá)標(biāo)率；Logistic回歸用于分析性別、年齡、身高、體重、BMI、肌酐清除率、血清白蛋白、累計(jì)劑量、累計(jì)劑量/體重和次劑量/體重等與血藥濃度達(dá)標(biāo)率的關(guān)系。以P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2017年12月- 2018年12月我院第一醫(yī)學(xué)中心有214例患者監(jiān)測(cè)替考拉寧血藥濃度，共監(jiān)測(cè)替考拉寧血藥濃度357例次，平均監(jiān)測(cè)1.67次，93例患者進(jìn)行多次監(jiān)測(cè)。男性患者157例（65.3%），女性患者57例（34.7%）；年齡14～99歲，平均年齡（60.9±22.4）歲。體重34～115 kg，平均體重（65.1±12.7）kg。替考拉寧血藥濃度監(jiān)測(cè)樣本的送檢科室以血液病科、呼吸內(nèi)科以及重癥醫(yī)學(xué)科為主，分別送檢133例次（37.2%）、111例次（31.1%）和86例次（24.1%），占全部樣本的92.4%。

2.2 替考拉寧的給藥方案

入選患者的替考拉寧給藥方案繁多（見(jiàn)表1），常見(jiàn)的給藥方案為初始每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次或5次，其后維持劑量為0.4 g qd（133例，占62.2%）。大多數(shù)患者使用負(fù)荷劑量給藥，初始未給予負(fù)荷劑量的患者為16例（7.5%），其中給藥方案為0.2 g qd的1例，給藥方案為0.4 g qd的15例。部分患者初始給予0.6 g ·次-1的負(fù)荷劑量，1例患者初始使用0.8 g ·次-1的負(fù)荷劑量。

表1 214例使用替考拉寧患者的給藥方案Tab 1 Dosage regimen of 214 patients treated with teicoplanin

2.3 替考拉寧血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間分布

357例次血藥濃度監(jiān)測(cè)中，在替考拉寧給藥第2 ～6天前監(jiān)測(cè)的共計(jì)208例次（58.3%），其中以給藥第2、4、5天前監(jiān)測(cè)的比例最高，分別為54例次（15.1%）、51例次（14.3%）和51例次（14.3%）。給藥第7～14天前監(jiān)測(cè)的為101例次（28.2%），給藥＞14 d監(jiān)測(cè)的26例次（7.3%）。此外22例次血藥濃度監(jiān)測(cè)為中止替考拉寧治療后監(jiān)測(cè)，其中19例次血藥濃度＜ 10 μg·mL-1。5例次樣品采血時(shí)間為非給藥前采血。

2.4 血藥濃度監(jiān)測(cè)情況

16例次替考拉寧血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果＜ 3.125 μg·mL-1，其余341例次血藥濃度范圍為3.16～87.93 μg·mL-1，平均濃度（11.31±8.20）μg·mL-1?？傮w樣本中替考拉寧血藥濃度＞10 μg·mL-1的比例為43.4%（表2）。除外22例次中止治療后監(jiān)測(cè)結(jié)果，給藥第2或3天前監(jiān)測(cè)替考拉寧血藥濃度的達(dá)標(biāo)率最低（30.4%），給藥第4 ～6天前監(jiān)測(cè)的達(dá)標(biāo)率為40.3%，給藥＞ 7 d監(jiān)測(cè)血藥濃度達(dá)標(biāo)率逐漸提高，達(dá)到59.9%，不同時(shí)間監(jiān)測(cè)血藥濃度的達(dá)標(biāo)率存在顯著差異（P＜ 0.01）。

本研究對(duì)不同給藥方案與血藥谷濃度分布的關(guān)系進(jìn)行分析（見(jiàn)表3）。使用A方案組（初始每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次，其后維持劑量0.4 g qd）的患者在治療早期（2～6 d）血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率為22.0%；使用B方案組（每12 h給藥0.4 g連續(xù)5次，維持劑量0.4 g qd）的患者在治療早期血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率為35.6%。治療初期每12 h給藥0.4 g至少3 d的患者（C組），治療早期血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率明顯升高，為68.4%。3組之間治療早期血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率存在顯著性差異（P＜ 0.01）。

表2 替考拉寧血藥濃度分布Tab 2 Distribution of plasma concentrations of teicoplanin

2.5 替考拉寧血藥濃度的影響因素

本研究以性別、年齡、身高、體重、BMI、肌酐清除率、血清白蛋白、累計(jì)劑量、累計(jì)劑量/體重和次劑量/體重為自變量，替考拉寧血藥濃度是否達(dá)標(biāo)為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，血藥濃度是否達(dá)標(biāo)與肌酐清除率和累計(jì)劑量/體重相關(guān)（P＜ 0.05）。

3 討論

3.1 替考拉寧治療方案種類繁多

本研究發(fā)現(xiàn)臨床中替考拉寧的給藥方案多達(dá)10余種，最常見(jiàn)的方案為初始每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次，其后維持劑量0.4 g qd（43.5%）；其次為每12 h給藥0.4 g連續(xù)5次，維持劑量0.4 g qd（18.7%）；給藥劑量最小的方案為0.2 g qd；給藥劑量最大的初始方案為每12 h給藥0.8 g連續(xù)3次。臨床中替考拉寧給藥方案繁多可能與藥品說(shuō)明書(shū)的用法用量變更有關(guān)。2016年以前國(guó)內(nèi)替考拉寧說(shuō)明書(shū)對(duì)于中度感染給藥方案為首劑0.4 g，維持劑量0.2 g qd；重度感染的方案為每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次，維持劑量為0.4 g qd，替考拉寧臨床應(yīng)用劑量專家共識(shí)曾指出我國(guó)當(dāng)時(shí)說(shuō)明書(shū)的推薦劑量與歐洲相比明顯偏低。2017年替考拉寧（他格適?）說(shuō)明書(shū)對(duì)給藥劑量進(jìn)行更新，對(duì)于復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、肺炎、復(fù)雜性尿道感染，推薦方案與過(guò)去治療重度感染的方案相當(dāng)；對(duì)于骨和關(guān)節(jié)感染、感染性心內(nèi)膜炎推薦的方案為每12 h給予0.8 g（約相當(dāng)于12 mg·kg-1）給藥3～5次，維持劑量12 mg·kg-1qd；而國(guó)產(chǎn)藥品說(shuō)明書(shū)的給藥劑量尚未變更。藥品說(shuō)明書(shū)的變更和差異可能導(dǎo)致臨床用藥困惑，而無(wú)法確定最佳的給藥劑量，因此有必要探討目前常用給藥方案與血藥濃度的關(guān)系。

根據(jù)更新后的說(shuō)明書(shū)推薦，替考拉寧的負(fù)荷劑量為每12 h 給予0.8 g連續(xù)3～5次，但我院臨床大多使用的為說(shuō)明書(shū)中偏低的給藥劑量，單次劑量普遍為0.4 g，極少有患者單次劑量使用0.6 g或0.8 g，提示臨床對(duì)給藥劑量較為保守。本研究發(fā)現(xiàn)仍有少數(shù)患者未使用負(fù)荷劑量，因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)和抗菌藥物合理使用的宣傳，提高臨床對(duì)替考拉寧用法用量的認(rèn)識(shí)。

3.2 替考拉寧血藥濃度達(dá)標(biāo)率低，不同給藥方案的血藥濃度達(dá)標(biāo)率存在差異

目前多數(shù)研究認(rèn)為，替考拉寧血藥谷濃度＞10 μg·mL-1能夠確保其治療MRSA感染的早期療效[1-2,6]，因此本研究以替考拉寧谷濃度＞10 μg·mL-1定義為血藥谷濃度達(dá)標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)替考拉寧血藥濃度達(dá)標(biāo)率偏低，第2～3天采血時(shí)達(dá)標(biāo)率僅為30.4%，而給藥7 d后血藥濃度達(dá)標(biāo)率達(dá)到59.8%，不同時(shí)間監(jiān)測(cè)的血藥濃度達(dá)標(biāo)率存在顯著差異。Pea等[7]回顧性分析了829例次替考拉寧血藥濃度結(jié)果，發(fā)現(xiàn)治療第2、4、7、11、15日，血藥谷濃度達(dá)到預(yù)期水平（≥10 μg·mL-1）的比例分別為3.2%、35.0%、70.0%、90.0%、95.0%。本研究與Pea等[7]報(bào)道結(jié)果相似，提示隨著給藥天數(shù)的增加，替考拉寧達(dá)標(biāo)率逐漸提高，這與替考拉寧半衰期長(zhǎng)而達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間長(zhǎng)以及使用不同的負(fù)荷給藥方案等因素有關(guān)。

對(duì)不同給藥方案的血藥濃度進(jìn)行分組分析，其中A方案為初始每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次，其后維持劑量0.4 g qd，為替考拉寧（他格適?）新版說(shuō)明書(shū)中治療復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、肺炎、復(fù)雜性尿道感染的推薦方案，本研究中43.5%的患者使用該方案，但患者在治療早期血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率僅為22.0%。梁培等[8]對(duì)68例次重癥感染患者的替考拉寧血藥濃度分析發(fā)現(xiàn)，30.9%達(dá)到目標(biāo)范圍（10～60 μg·mL-1）。何丹等[3]對(duì)195例患者的替考拉寧血藥濃度分析發(fā)現(xiàn)，113例老年患者谷濃度達(dá)標(biāo)率為34.6%，82例非老年患者谷濃度達(dá)標(biāo)率為13.2%。以上研究提示采用目前臨床較為常用的方案時(shí)替考拉寧治療早期血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率不高。

表3 不同給藥方案與替考拉寧血藥濃度分布的關(guān)系Tab 3 The relationship between different dosing regimens and the distribution of plasma concentrations of teicoplanin

Sato等[9]報(bào)道，替考拉寧血藥濃度與治療初期前3日的平均給藥劑量有關(guān)，平均劑量為266.7 mg或以下時(shí)，患者在第4日給藥前的血藥濃度均未超過(guò)10 μg·mL-1，而平均劑量＞ 533.3 mg時(shí)，血藥濃度顯著升高。本研究結(jié)果與其相似，B組和C組治療早期血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率分別為35.6%和68.4%，較A方案組明顯升高，提示治療初期增加替考拉寧日劑量可提高血藥濃度的達(dá)標(biāo)率。Ahn等[10]研究發(fā)現(xiàn)，替考拉寧每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次，維持劑量0.4 g qd，給藥后第3天平均血藥谷濃度＞10 μg·mL-1的比例為55.4%，AUC0-24/MIC≥125和345的達(dá)標(biāo)率分別為69.7%和27.0%，提示該方案不足以有效治療中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)的金黃色葡萄球菌感染；若每12 h給藥0.8 g連續(xù)3次，維持劑量0.4 g qd，給藥后第3天平均血藥谷濃度＞ 10 μg·mL-1的比例為86.1%，AUC0-24/MIC≥125和345的達(dá)標(biāo)率分別為77.3%和45.2%，可提高臨床療效。本研究中1例患者使用0.8 g q 12 h的負(fù)荷劑量，該患者第2天給藥前替考拉寧血藥濃度為21.2 μg·mL-1。王艷紅等[11]對(duì)10例患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，治療方案為替考拉寧每12 h給藥0.8 g連續(xù)3～5次，維持劑量0.4～0.8 g qd，血藥谷濃度均＞ 10 μg·mL-1（13.9～45.2 μg·mL-1）。目前一般將替考拉寧谷濃度＞ 60 μg·mL-1視為毒性相關(guān)濃度[12]，安全范圍相對(duì)較大，提示對(duì)于嚴(yán)重耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的患者，建議使用說(shuō)明書(shū)推薦的每12 h給藥0.8 g連續(xù)3～5次的負(fù)荷劑量，以使替考拉寧在治療早期達(dá)到理想的濃度。

3.3 替考拉寧血藥濃度監(jiān)測(cè)的意義

血藥濃度是影響替考拉寧治療成功率以及劑量調(diào)整的重要指標(biāo)。Tobin等[6]對(duì)1994-2006年英國(guó)抗菌藥物參考實(shí)驗(yàn)室的10 297例次替考拉寧血藥濃度結(jié)果進(jìn)行分析，血藥谷濃度＜10 μg·mL-1患者的比例從1994 年的23%下降至2006年的13%，提示治療藥物監(jiān)測(cè)有助于確保足夠的藥物暴露，提高血藥濃度達(dá)標(biāo)率。本研究發(fā)現(xiàn)血藥濃度是否達(dá)標(biāo)與肌酐清除率和累計(jì)劑量/體重相關(guān)。對(duì)于老年人、兒童、重癥感染以及腎功能不全等特殊患者，替考拉寧的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可能與正?；颊卟煌琜13]。肌酐清除率、是否給予負(fù)荷劑量、累計(jì)劑量/體重以及特殊病生理狀況等影響因素常單一或多個(gè)存在于患者個(gè)體中，導(dǎo)致按標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥難以達(dá)到有效血藥濃度或超過(guò)不良反應(yīng)預(yù)警濃度。目前我院替考拉寧血藥濃度監(jiān)測(cè)比例較低，還存在個(gè)別樣品采血時(shí)間不合理等問(wèn)題，有必要加強(qiáng)臨床對(duì)治療藥物監(jiān)測(cè)的認(rèn)識(shí)，提高血藥濃度監(jiān)測(cè)的指導(dǎo)意義。

綜上所述，目前替考拉寧在我院臨床監(jiān)測(cè)中血藥濃度達(dá)標(biāo)率低，個(gè)體差異大。采用每12 h給藥0.4 g連續(xù)3次，其后維持劑量0.4 g qd的常規(guī)治療方案，替考拉寧早期血藥濃度難以達(dá)標(biāo)，初始治療時(shí)增大給藥劑量和頻次可提高血藥濃度達(dá)標(biāo)率。應(yīng)加強(qiáng)臨床對(duì)治療藥物監(jiān)測(cè)的重視程度，尤其是對(duì)新生兒、兒童、老年人、腎功能異常以及危重患者等積極開(kāi)展替考拉寧血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)進(jìn)行個(gè)體化給藥，優(yōu)化替考拉寧的給藥方案，增加目標(biāo)谷濃度的達(dá)標(biāo)率，保障用藥安全有效。