新型冠狀病毒（COVID-19）疫苗臨床試驗監(jiān)督核查模式與時機的思考與探索

儲 藏，王伯陽，高 錦，于蒙蒙，何 為，周蘇萍，朱榮鑫（.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊藥品儀器監(jiān)督檢驗總站，北京 0007；.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊衛(wèi)勤局，湖北 武漢 43004）

當(dāng)前，新型冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情在全球大爆發(fā)，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)表聲明指出“新型冠狀病毒的疫情已達(dá)到全球性流行病的水平”，同時強調(diào)“這是第一次由冠狀病毒引發(fā)的全球性流行病，而且我們以前從未見過可以被控制的全球性流行病”。3月16日，我國首個新冠疫苗獲批在武漢開展Ⅰ期臨床試驗，筆者所在單位在承擔(dān)臨床試驗監(jiān)督核查任務(wù)時，采取了與常規(guī)現(xiàn)場監(jiān)督核查不同的檢查模式與啟動時機。本文通過對這一模式進(jìn)行思考與探索，以期為出現(xiàn)特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件或者其他嚴(yán)重威脅公眾健康的緊急事件時，加強應(yīng)急藥品、疫苗臨床試驗監(jiān)管提供有益借鑒。

1 特別背景情況下的特別選擇

國家衛(wèi)生健康委最新《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》指出，要在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步評價目前所試用藥物的療效，也就是說尚沒有確認(rèn)有效的抗新型冠狀病毒藥物治療方法[1]。同時，隨著各地復(fù)工復(fù)產(chǎn)的實施，部分無癥狀感染者的出現(xiàn)引起了公眾普遍關(guān)注，在此形勢下，成功研制出新冠病毒疫苗將成為從根本上阻斷疫情傳播的最有效方法。臨床試驗是疫苗上市前研究的重要階段，通常分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，只有通過嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的臨床試驗，確證疫苗的安全性和有效性后，方可在廣泛人群中注射接種[2]。此次開展臨床試驗的重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）Ⅰ期研究方案主要目的是評價18至60周歲健康成人接種重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）的安全性和耐受性。

鑒于新冠疫情屬于嚴(yán)重威脅公眾健康的緊急事件，按照《疫苗管理法》[3]規(guī)定：“出現(xiàn)特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件或者其他嚴(yán)重威脅公眾健康的緊急事件，國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門根據(jù)傳染病預(yù)防、控制需要提出緊急使用疫苗的建議，經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織論證同意后可以在一定范圍和期限內(nèi)緊急使用”。考慮到當(dāng)前新冠疫情防控的嚴(yán)峻形勢，我們認(rèn)為若采用待臨床試驗結(jié)束后再派出檢查員實施現(xiàn)場核查的常規(guī)監(jiān)督模式，將可能嚴(yán)重拖后疫苗的獲批時間；而事后監(jiān)管對可能產(chǎn)生的不規(guī)范行為難以及時糾正，進(jìn)而帶來一定程度的風(fēng)險隱患。因此，通過對現(xiàn)行疫苗臨床試驗所有規(guī)章制度的研讀，我們借鑒《疫苗管理法》提出的“選派檢查員入駐疫苗上市許可持有人”的要求，采取了隨Ⅰ期臨床試驗開展同步全程現(xiàn)場核查的方式進(jìn)行監(jiān)督，并且將核查時機前置到Ⅰ期臨床試驗啟動階段。通過這一做法，檢查員可以全程對疫苗Ⅰ期臨床試驗執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）情況進(jìn)行督導(dǎo)，確保臨床試驗依法依規(guī)、科學(xué)規(guī)范開展。詳見表1。

2 同步全程現(xiàn)場監(jiān)督核查模式的重點

2.1 監(jiān)督研究承擔(dān)單位和接種單位規(guī)范運行

新冠病毒疫苗Ⅰ期臨床試驗由省級疾病預(yù)防控制機構(gòu)和符合GCP條件的某三級醫(yī)院組織實施，在具有疫苗接種資質(zhì)的某基層醫(yī)療機構(gòu)進(jìn)行疫苗接種。核查工作包括研究單位的質(zhì)量管理體系、不良事件（adverse event，AE）/嚴(yán)重不良事件（severe adverse event，SAE）分析評估能力、以及全部研究者的相關(guān)資質(zhì)和培訓(xùn)記錄，接種現(xiàn)場研究人員的資質(zhì)與數(shù)量、現(xiàn)場搶救處置能力、醫(yī)療綠色通道的暢通性等；同時，還要監(jiān)督核查研究者建立并嚴(yán)格執(zhí)行各項操作規(guī)程[5-7]。

2.2 監(jiān)督接種后受試者各項權(quán)益保障

新冠病毒疫苗Ⅰ期臨床試驗階段，是對疫苗人體安全性及免疫原性的初步評價，考察重點是疫苗的安全性。由于受試者均為健康人，其安全性保障權(quán)益是開展臨床試驗的重要內(nèi)容。受試者是否知情自愿，研究者能否及時發(fā)現(xiàn)、及時分析、及時評估、及時報告受試者接種后產(chǎn)生的不良事件，尤其是嚴(yán)重不良事件，是實施監(jiān)督的主要任務(wù)，確保一旦發(fā)生第一時間進(jìn)行有效干預(yù)[8]。監(jiān)督的項目主要是倫理與知情同意、試驗設(shè)計的科學(xué)性、受到損害時的治療或保險措施、定期審查臨床試驗進(jìn)行中受試者的風(fēng)險程度等[9]。

2.3 監(jiān)督研究者數(shù)據(jù)管理的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)

研究數(shù)據(jù)是體現(xiàn)藥物臨床試驗成果的重要支撐。要保證疫苗臨床試驗獲得成功，必須全程加強對數(shù)據(jù)科學(xué)性和規(guī)范性的監(jiān)督。通過現(xiàn)場同步全程監(jiān)督可以有效保證所有數(shù)據(jù)可溯源、可信賴，經(jīng)得起后續(xù)各項檢查。監(jiān)督的項目主要是研究數(shù)據(jù)迅速完整無誤地納入、保證數(shù)據(jù)庫的保密性、病例報告表的管理、統(tǒng)計分析過程及其結(jié)果的表達(dá)、安全與療效作用的評價表值、統(tǒng)計報告與臨床試驗總結(jié)報告相符性等[10-11]。

3 同步全程現(xiàn)場監(jiān)督核查模式的意義

3.1 全程監(jiān)督是軍隊藥監(jiān)技術(shù)機構(gòu)必須守牢的工作底線

新冠病毒疫苗由軍隊科研單位研制，軍隊藥監(jiān)技術(shù)機構(gòu)對其臨床試驗中涉及的人體安全性、數(shù)據(jù)真實性等具有不可推卸的監(jiān)督責(zé)任。實施同步全程現(xiàn)場監(jiān)督核查，可以隨時發(fā)現(xiàn)臨床試驗中產(chǎn)生的問題，及時采取適當(dāng)干預(yù)措施，確保受試者人身安全。同時，在監(jiān)督過程中，全程參與研究過程，有利于上級藥監(jiān)機關(guān)及時了解掌握新冠病毒疫苗臨床試驗進(jìn)展情況。

3.2 全程監(jiān)督是軍隊藥監(jiān)技術(shù)機構(gòu)必須承擔(dān)的工作職責(zé)

《藥品注冊管理辦法》明確要求，藥品技術(shù)監(jiān)督機構(gòu)必須對藥品臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性、可靠性和可溯源性進(jìn)行全面核查，確保所有數(shù)據(jù)準(zhǔn)確反映研究結(jié)果。特別是疫苗類預(yù)防用生物制品，使用人群特殊、技術(shù)風(fēng)險較高，對臨床試驗數(shù)據(jù)管理規(guī)范性、嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性提出了更高的要求，為確保履行好技術(shù)監(jiān)管職責(zé)，有必要在初始的Ⅰ期臨床試驗即實施嚴(yán)格的監(jiān)督，督促臨床試驗機構(gòu)建立一套完整的數(shù)據(jù)管理體系。

表1 同步全程現(xiàn)場監(jiān)督核查與常規(guī)現(xiàn)場監(jiān)督核查的不同點分析Tab 1 Analysis of the differences between the whole course on-site supervision and verification with the national site supervision and verification

3.3 全程監(jiān)督是軍隊藥監(jiān)技術(shù)機構(gòu)服務(wù)部隊的工作要求

新冠病毒疫苗事關(guān)國家疫情防控大局，通過全程監(jiān)督，同步完成研究方案審核、試驗規(guī)范性確認(rèn)、試驗數(shù)據(jù)分析、研究結(jié)果評價等后續(xù)“生產(chǎn)與配置申請”所必須的檢查事項，可以顯著提高審評效率、加快批量生產(chǎn)進(jìn)程，必將得到研制單位和上級機關(guān)的廣泛認(rèn)可，這是改革重塑后的軍隊藥監(jiān)技術(shù)機構(gòu)的工作要求，也是精心服務(wù)部隊官兵的一項有益嘗試和創(chuàng)新舉措。

4 結(jié)語

采取第一時間、同步全程的新冠病毒疫苗Ⅰ期臨床試驗現(xiàn)場監(jiān)督，對軍隊藥品技術(shù)監(jiān)督機構(gòu)來說尚屬首次；尤其是作為臨床試驗開展地點的武漢，是全國新冠疫情最為嚴(yán)重的城市，在試驗期間仍處于“封城”狀態(tài)，決定了不可能派出大量檢查員同時進(jìn)入臨床試驗現(xiàn)場，要求檢查員必須具有較高業(yè)務(wù)素質(zhì)，能現(xiàn)場對Ⅰ期臨床試驗的各個環(huán)節(jié)有效監(jiān)督核查；而同步全程監(jiān)督必將大量占用有限的檢查員資源，則是這一模式難以在常規(guī)狀態(tài)下開展的限制條件。筆者認(rèn)為，未來若遇有類似特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件藥品、疫苗臨床試驗，為保證應(yīng)急狀態(tài)下的臨床試驗質(zhì)量，各級藥監(jiān)技術(shù)機構(gòu)可根據(jù)國家疫苗管理的相關(guān)法規(guī)制度，適時啟動同步全程監(jiān)督核查機制，確保在應(yīng)急的同時仍能將“四個最嚴(yán)”的監(jiān)督理念和最大程度保障受試者健康權(quán)益的宗旨落到實處。