233例SSRIs和SNRIs類藥物藥品不良反應(yīng)/事件報告分析

秦娟娟，莊 璐，姚 翀，郭代紅（.解放軍總醫(yī)院藥品器材處，北京 0085；.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心附屬八一兒童醫(yī)院，北京 00700；.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 0085）

第二代抗抑郁藥物選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）和選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重重攝取抑制劑（selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）療效顯著、生物利用度高、較第一代抗抑郁藥不良反應(yīng)顯著減少[1-2]，上市后迅速得到了廣泛應(yīng)用，是目前臨床一線抗抑郁藥物。但臨床仍常見胃腸道、神經(jīng)精神系統(tǒng)等藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。為了解SSRIs和SNRIs類藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，本文對解放軍ADR監(jiān)測中心2009-2019年收集到的233例SSRIs和SNRIs相關(guān)ADR/ADE報告進(jìn)行回顧性分析，旨為臨床合理安全用藥提供信息參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

基于軍隊ADR監(jiān)測管理系統(tǒng)，提取數(shù)據(jù)庫中2009-2019年期間所有涉及SSRIs和SNRIs的ADR/ADE報告數(shù)據(jù)，按照國家ADR監(jiān)測中心關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)[3]，納入評價結(jié)果為“可能”、“很可能”和“肯定”的有效報告233例。

1.2 數(shù)據(jù)整理

采用回顧性分析方法，使用軟件Excel 2019對患者年齡、性別、ADR/ADE涉及的藥品種類、給藥途徑、劑型、累及系統(tǒng)/器官以及報告人職業(yè)分布、報告類型、關(guān)聯(lián)性評價、轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總和分析。ADR名稱按照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》[4]進(jìn)行整理，并對其累及的系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類。對同一報告累及多個系統(tǒng)/器官，涉及多個臨床表現(xiàn)的分別計算例次。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中ADR/ADE嚴(yán)重等級的定義[3]，ADR評價人員按照ADR/ADE嚴(yán)重程度分級評分標(biāo)準(zhǔn)對上報的ADR/ADE報告嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。按照《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》（2010年版）[5]和《新編藥物學(xué)》（17版）[6]對抗抑郁藥物類別進(jìn)行分類，同一藥品不同劑型不同廠家的計為1個品種。

2 結(jié)果

2.1 患者性別和年齡

233例SSRIs和SNRIs類藥物相關(guān)ADR/ADE中，男性105例（45.06%），女性128例（54.94%）。男女比例為0.82∶1。患者最小年齡8歲，最大年齡102歲，平均年齡（58.18±19.63）歲，詳見表1。

2.2 給藥途徑和藥品劑型

233例ADR/ADE共涉及2種給藥途徑，其中口服227例（97.42%）、靜脈滴注6例（2.58%）。涉及5種藥品劑型，按數(shù)量比例由高到低的順序依次為：片劑173例（74.25%）、膠囊56例（24.03%）、注射劑2例（0.86%）、顆粒劑、口服溶液各1例（0.43%）。

2.3 藥物類別及品種

233例ADR/ADE中SSRIs類藥物占68.67%（160例），SNRIs類藥物占31.33%（73例）。排名前三的單品種藥物分別是舍曲林51例（21.89%）、西酞普蘭45例（19.31%）、文拉法辛41例（17.60%），詳見表2。20例嚴(yán)重ADR/ADE中，SSRIs類藥物占17例，包括西酞普蘭10例，氟西汀1例，帕羅西汀1例，舍曲林5例；SNRIs類藥物3例，均為文拉法辛。

表1 患者年齡及性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients

表2 233例ADR/ADE藥物類別及品種分布Tab 2 The category and drug distribution of 233ADR/ADE

2.4 累及的系統(tǒng)/器官及不良反應(yīng)表現(xiàn)

233例ADR/ADE累及多個系統(tǒng)/器官，共計256例次。詳見表3。最常見的為胃腸系統(tǒng)損害80例次（31.25%），主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等；其次為神經(jīng)系統(tǒng)損害54例次（21.09%），主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、震顫、錐體外系反應(yīng)等；皮膚及其附件損害29例次（11.33%），主要表現(xiàn)為皮疹、紅斑疹、瘙癢、多汗、脫發(fā)等。

2.5 報告類型及報告人職業(yè)分布

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中ADR/ADE嚴(yán)重等級分類辦法，233例ADR/ADE中，一般的198例（84.98%），新的和嚴(yán)重的35例（15.02%），包括新的一般的15例（6.44%），新的嚴(yán)重的1例（0.43%）和嚴(yán)重的19例（8.15%）。從報告人職業(yè)分布看，主體為醫(yī)生140例（60.08%）和藥師79例（33.91%），護(hù)士12例（5.15%）。詳見表4。

2.6 關(guān)聯(lián)性評價和轉(zhuǎn)歸

233例ADR/ADE的關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果如下：肯定18例（7.73%），很可能117例（50.21%），可能98例（42.06%）。

表4 233例ADR/ADE的報告類型及報告人職業(yè)分布Tab 4 Report type and reporter occupation of 233 ADR/ADE

轉(zhuǎn)歸情況：好轉(zhuǎn)127例（54.51%），痊愈87例（37.34%），未好轉(zhuǎn)8例（3.43%），持續(xù)9例（3.87%），中途出院、轉(zhuǎn)院各1例（0.43%），無死亡病例。

3 討論

3.1 患者性別和年齡

本研究SSRIs和SNRIs類藥物所致ADR/ADE中，60歲以上的老年患者占48.07%。提示老年人是抗抑郁藥物ADR/ADE的高發(fā)人群。老年人身體機(jī)能衰退，藥物在體內(nèi)的代謝特點(diǎn)與成年人不同，如肝腎藥物代謝能力下降、血漿白蛋白減少、游離藥物濃度增加、藥物易在體內(nèi)蓄積等[7]。老年患者常見病如高血壓、糖尿病、高血脂癥等常伴發(fā)抑郁，多藥聯(lián)用易產(chǎn)生藥物間相互作用，這些因素都更易引發(fā)不良反應(yīng)。用藥不當(dāng)反而會加重病人的抑郁、焦慮情緒。233例ADR/ADE中男女比例為0.82∶1，男性患者少于女性患者。我國老年人口中，女性居多。且有報道因體內(nèi)藥代動力學(xué)的差異，使用抗抑郁藥女性比男性更易發(fā)生ADR/ADE[8]，本次的研究結(jié)果也有所體現(xiàn)。另外研究中有3例未成年患者，兒童青少年具有體內(nèi)各系統(tǒng)發(fā)育不成熟、血漿白蛋白結(jié)合能力低等特點(diǎn)，較成年人更易發(fā)生ADR。臨床上應(yīng)重視特殊人群用藥的監(jiān)測工作，及時識別處理好ADR/ADE。

3.2 藥物品種及藥品劑型

233例ADR/ADE中，SSRIs類藥物占68.67%，SNRIs類藥物占31.33%，所占比例推測與藥物的特點(diǎn)及臨床使用廣泛程度有關(guān)。有循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，SNRIs治療抑郁癥療效優(yōu)于SSRIs[9]，不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度目前還沒有統(tǒng)一結(jié)論。本次研究中共上報20例嚴(yán)重ADR/ADE，其中SSRIs類藥物17例，SNRIs類藥物3例。

233例ADR/ADE中，口服（227例，97.42%）為主要給藥途徑，主要藥品劑型為片劑173例（74.25%）和膠囊56例（24.03%）。抑郁癥是一種慢性精神疾病，口服作為臨床廣泛采取的一種給藥途徑，具有產(chǎn)品性狀穩(wěn)定、給藥方便、經(jīng)濟(jì)安全等優(yōu)點(diǎn)，是目前抗抑郁藥最常見的給藥方式。而控緩釋制劑能夠改善藥物耐受性，提高患者服藥的依從性[10]，是目前普遍應(yīng)用的藥物劑型，也使得口服給藥更加方便有效。

3.3 累及的系統(tǒng)/器官及不良反應(yīng)表現(xiàn)

據(jù)報道SSRIs和SNRIs類抗抑郁藥臨床最常見胃腸道反應(yīng)、精神癥狀、自主神經(jīng)功能障礙等不良反應(yīng)[11-12]。本次研究中233例ADR/ADE累及多種系統(tǒng)/器官。最常見的為胃腸系統(tǒng)損害（31.25%），主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，與文獻(xiàn)報道結(jié)果一致[12]。涉及藥物以舍曲林、西酞普蘭、帕羅西汀等為主。建議有消化系統(tǒng)疾病的患者選用胃腸道反應(yīng)較小的藥物，對胃腸道反應(yīng)較重的患者，可對癥使用多潘立酮、奧美拉唑等緩解癥狀。其次為神經(jīng)系統(tǒng)損害（21.09%），常見藥物為西酞普蘭、文拉法辛、舍曲林等。兩者共占上報ADR/ADE總數(shù)的52.34%。排名第3位的為皮膚及附件損害（11.33%），涉及藥物以舍曲林、文拉法辛等為主。應(yīng)根據(jù)患者的個體差異、對藥物的耐受性合理使用抗抑郁藥物，如出現(xiàn)不良反應(yīng)及時停藥觀察、換藥或?qū)ΠY治療，以減少不良反應(yīng)的影響。

3.4 報告類型及報告人職業(yè)分布

233例ADR/ADE中，一般的ADR/ADE例數(shù)占84.98%，新的和嚴(yán)重的ADR/ADE占15.02%。醫(yī)生（60.08%）和藥師（33.91%）為報告人主體，其次為護(hù)士（5.15%）。醫(yī)生和護(hù)士直接參與病人的診療及用藥，較易觀察到用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生。藥師上報數(shù)量高于護(hù)士，上報比例較以往有大幅提高，且在新的和嚴(yán)重的報告中，上報占比（6.01%）與醫(yī)生（8.15 %）接近，提示隨著醫(yī)院臨床藥學(xué)的快速發(fā)展，臨床藥師在專科臨床用藥及藥學(xué)監(jiān)護(hù)中起到了日趨重要的作用，有效促進(jìn)了安全合理用藥。

綜上所述，筆者對解放軍藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2009-2019年233例SSRIs和SNRIs類藥物ADR/ADE報告進(jìn)行了分析總結(jié)，以期為臨床合理安全用藥提供參考。由于自發(fā)報告不能計算ADR/ADE發(fā)生率，也存在漏報、低報、報告不規(guī)范等問題，對如實(shí)反映藥品不良反應(yīng)發(fā)生的情況造成一定影響。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對醫(yī)務(wù)人員的專項(xiàng)培訓(xùn)，完善ADR報告制度。運(yùn)用信息化手段提高ADR監(jiān)測的準(zhǔn)確率和報告上報的數(shù)質(zhì)量，促進(jìn)安全合理用藥。