冠狀動(dòng)脈CT血管成像檢測(cè)對(duì)冠狀動(dòng)脈易損斑塊和主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的評(píng)估

劉洋，張舒媛，司斌，侯志輝，楊云云，馮聰蕊，呂濱，張偉麗

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病，發(fā)病率高，致死率高，其主要病因是動(dòng)脈粥樣硬化[1]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處于穩(wěn)定期時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致明顯的臨床癥狀或僅為勞力性心絞痛，當(dāng)處于不穩(wěn)定期時(shí)，患者常出現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死等急性事件。動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定期的斑塊主要為易損性斑塊，易于破裂和形成血栓，其定義為：“大而松的脂質(zhì)壞死核心、表面覆蓋薄而脆弱的纖維帽，周?chē)橛写罅康难仔约?xì)胞浸潤(rùn)，內(nèi)皮剝脫或伴有表面血小板聚集、斑塊去裂隙或損傷，以及嚴(yán)重的血管腔狹窄等”[2]。臨床早期檢測(cè)冠狀動(dòng)脈易損斑塊特征對(duì)評(píng)估主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)以及治療具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

隨著多排螺旋CT設(shè)備的不斷發(fā)展，通過(guò)冠狀動(dòng)脈CT血管成像（CCTA），冠狀動(dòng)脈斑塊可清晰地展示在人們面前，通過(guò)能譜信息可將斑塊區(qū)域表示為纖維組織、脂肪組織和鈣化組織，并給出直觀的斑塊內(nèi)各種組織成分的分布圖像，為判定冠心病的嚴(yán)重程度提供了有價(jià)值的評(píng)估信息[3-4]。然而這些信息與斑塊易損性之間的關(guān)系尚未完全明確[5]。本研究依托中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院放射影像科，對(duì)門(mén)診疑診冠心病、行CCTA檢查的患者，讀取三維重建冠狀動(dòng)脈CT圖像，獲得冠狀動(dòng)脈鈣化負(fù)荷、管腔狹窄程度和斑塊成分等信息，并進(jìn)行隨訪，目的是分析CCTA對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊檢測(cè)的指征中哪項(xiàng)可以早期識(shí)別易損的斑塊，評(píng)估其在主要不良心血管事件中的預(yù)測(cè)作用，為臨床能早期干預(yù)治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

研究對(duì)象:在2016年4月至2018 年5月期間，連續(xù)入選在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院門(mén)診因冠心病或疑似冠心病進(jìn)行CCTA檢查且顯示冠狀動(dòng)脈斑塊陽(yáng)性的患者517例，其中男性327例，女性190例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 既往接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療者；（2）拒絕參與調(diào)查者；（3）CT掃描圖像質(zhì)量較差，不能進(jìn)行斑塊測(cè)量者；（4）臨床資料不全者。所有患者在CCTA 檢查前均簽署知情同意書(shū)。

一般資料收集:采用調(diào)查問(wèn)卷收集患者的一般資料，包括年齡、性別、身高、體重、疾病史、吸煙史、用藥史。體重指數(shù)的計(jì)算公式：體重（kg）/[身高2（m2）]。血生化檢測(cè)指標(biāo)包括空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯、血肌酐。

分組：根據(jù)冠狀動(dòng)脈CCTA結(jié)果將患者分為鈣化斑塊組（222例）和混合斑塊組（295例）。

CT圖像的重建與分析:使用圖像后處理工作站（Advantage Work station Ver.4.6，GE公司，美國(guó)）對(duì)所有患者的128排螺旋CT掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。由2名有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師共同閱片并做出診斷。采用Agatston法計(jì)算冠狀動(dòng)脈鈣化積分（CACS）[6]。鈣化斑塊定義為斑塊僅含有鈣化成分，鈣化積分＞400且CT值350～1000 HU（Hounsfield unit,亨氏單位）?；旌习邏K定義為斑塊含有鈣化成分及非鈣化成分或僅含有非鈣化成分（CT值＜ 350 HU）[7]。

斑塊的測(cè)量:采用測(cè)量軟件（Plaque ID [Card IQX press]2.0 Reveal，GE Medical Systems SCS，F(xiàn)RANCE）自動(dòng)識(shí)別測(cè)量斑塊和管腔，然后人工界定斑塊的首端和尾端，必要時(shí)校正血管壁和斑塊的邊緣。根據(jù)密度衰減值，低密度斑塊設(shè)定為CT值＜30 HU（脂質(zhì)成分為主），中等密度斑塊設(shè)定為CT值30～150 HU（纖維成分為主）；血管壁的CT值為150～350 HU；鈣化斑塊設(shè)定為CT值350～1 000 HU[7]。斑塊測(cè)量數(shù)據(jù)包括：斑塊負(fù)荷（%）、斑塊體積（mm3）、斑塊體積百分比（%）、重構(gòu)指數(shù)、狹窄率（%）。具體定義為：（1）斑塊負(fù)荷（%）=斑塊體積/血管容積×100%；（2） 斑塊體積（mm3）=病變血管和管腔輪廓之間連續(xù)體的總和；（3）斑塊體積百分比（%）=斑塊體積/（斑塊體積+管腔體積）×100%；（4）血管狹窄率（%）=最大狹窄直徑/平均直徑×100%；（5）重構(gòu)指數(shù)=（血管腔的最狹窄處血管截面積×2）/（斑塊近端截面積+斑塊遠(yuǎn)端截面積）×100%[8]。

隨訪:隨訪方式包括電話(huà)隨訪、查閱病歷以及聯(lián)系主管醫(yī)師，隨訪內(nèi)容為主要不良心血管事件發(fā)生情況，包括心原性猝死、急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)、急性心力衰竭。采用隨訪問(wèn)卷，每3個(gè)月隨訪一次。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 25.0 軟件（SPSS Inc.，Chicago，USA）。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用單因素和多因素Logistic回歸模型分析影響斑塊易損性的相關(guān)危險(xiǎn)因素，計(jì)算OR和95% CI。采用Cox生存回歸模型分析冠狀動(dòng)脈斑塊特征對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響，計(jì)算HR和95% CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究517例患者的平均年齡為（57.9 ± 8.4）歲，男性327例占63.2%。

2.1 鈣化斑塊組和混合斑塊組患者的臨床基線特征（表1）

如表1所示，兩組比較鈣化斑塊組患者的年齡略大[（60.5 ± 8.1）歲vs.(58.3 ±8.5)歲]；混合斑塊組患者的總膽固醇[（4.83 ± 1.07）mmol/L vs.（4.58±1.17）mmol/L]和LDL-C[（3.08 ± 0.95）mmol/L vs.（2.91±0.91）mmol/L]均顯著高于鈣化斑塊組（P均＜0.05），而HDL-C[（1.19 ± 0.27）mmol/L vs.（1.24 ± 0.33）mmol/L]低于鈣化斑塊組（P=0.05）。既往高血壓、糖尿病、心腦血管病史、用藥史、吸煙史以及空腹血糖、血尿酸等指標(biāo)在鈣化斑塊組和混合斑塊組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 鈣化斑塊組和混合斑塊組患者的CCTA影像特征（表2）

表2顯示，鈣化斑塊組的鈣化分?jǐn)?shù)、斑塊總體積顯著大于混合斑塊組（P＜0.05），而混合斑塊組的脂質(zhì)成分負(fù)荷和纖維成分負(fù)荷顯著高于鈣化斑塊組（P=0.01），造成的血管狹窄率顯著大于鈣化斑塊組（P=0.02）。血管重構(gòu)指數(shù)在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 影響斑塊易損性的相關(guān)危險(xiǎn)因素探究（表3）

在單因素Logistic回歸分析中，結(jié)果顯示：年齡、性別、總膽固醇、LDL-C、HDL-C與斑塊易損性顯著相關(guān)；進(jìn)一步采用多因素Logistic回歸模型分析，校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，結(jié)果顯示：男性、血清總膽固醇、LDL-C增加斑塊易損的風(fēng)險(xiǎn)，HDL-C與斑塊易損性呈負(fù)相關(guān)。

進(jìn)一步采用多因素Logistic 回歸模型校正年齡、性別、總膽固醇、HDL-C、LDL-C等與斑塊易損性顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素，分析CCTA檢測(cè)的斑塊圖像特征與斑塊易損性之間的關(guān)系。如表4所示，脂質(zhì)成分高負(fù)荷的斑塊與低負(fù)荷斑塊相比，發(fā)生斑塊易損性的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=2.30，95%CI：1.45～3.64；P＜0.001)，而纖維成分高負(fù)荷的斑塊與斑塊易損性 風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（OR=0.73，95%CI：0.38～0.91；P＜0.001)。此外，斑塊總體積與斑塊易損性風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。

表1 鈣化斑塊組和混合斑塊組患者的臨床基線特征（±s）

表1 鈣化斑塊組和混合斑塊組患者的臨床基線特征（±s）

注：*：中位數(shù)（P25，P75） 表示

表2 鈣化斑塊組和混合斑塊組患者的CCTA影像特征比較

表3 影響斑塊易損性的相關(guān)危險(xiǎn)因素探究

表4 CCTA檢測(cè)的斑塊圖像特征與斑塊易損性的多因素Logistic回歸分析＊

2.4 冠狀動(dòng)脈斑塊圖像特征與主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

本研究對(duì)517例患者進(jìn)行隨訪，其中45例失訪，隨訪率為91.3%，平均隨訪15個(gè)月（范圍3～29個(gè)月）。在隨訪的472例患者中有42例（8.9%）發(fā)生主要不良心血管事件，包括1例心力衰竭、10例新發(fā)急性心肌梗死、31例行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)；平均年齡（63.1±7.3）歲vs.（58.9±8.4）歲（430例未發(fā)生主要不良心血管事件者），P＜0.01。表5所示，采用多因素Cox 回歸風(fēng)險(xiǎn)模型校正年齡、性別、總膽固醇、HDL-C、LDL-C等心血管傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的影響。此外，考慮到斑塊形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，各種成分在斑塊形成中存在相互影響，CCTA各指標(biāo)間可能有較高的關(guān)聯(lián)度，因此不適宜同時(shí)放入分析模型中。本研究將CCTA圖像的每個(gè)指標(biāo)分別放入Cox回歸模型，分析每個(gè)指標(biāo)與主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果顯示纖維成分高負(fù)荷的斑塊與低負(fù)荷斑塊相比，發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=3.33，95%CI：1.24～8.98；P=0.02）；鈣化高負(fù)荷的斑塊與低負(fù)荷斑塊相比，發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=4.29，95%CI：1.47～12.46；P=0.01)。

表5 冠狀動(dòng)脈斑塊圖像特征與主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Cox回歸模型分析

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是造成急性冠狀動(dòng)脈綜合征的直接原因，早期檢測(cè)冠狀動(dòng)脈易損斑塊特征對(duì)評(píng)估主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床指導(dǎo)意義。本研究分析了517例冠心病患者的CCTA圖像，將患者分為鈣化斑塊組和混合斑塊組，探究斑塊成分信息與斑塊易損性之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)總膽固醇和LDL-C增加斑塊易損的風(fēng)險(xiǎn)，而HDL-C與斑塊易損性呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步分析顯示脂質(zhì)成分高負(fù)荷的斑塊與低負(fù)荷斑塊相比，斑塊易損性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約2.3倍，這些結(jié)果提示脂質(zhì)成分負(fù)荷可作為斑塊易損性的評(píng)估指標(biāo)。

脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素，脂質(zhì)在血管壁內(nèi)蓄積過(guò)程是動(dòng)脈斑塊形成的基礎(chǔ)。內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)中的脂蛋白可引起血管局部炎癥反應(yīng)，斑塊內(nèi)游離膽固醇水平顯著增加時(shí)可引起脂質(zhì)壞死核心快速擴(kuò)張，刺激斑塊發(fā)展，增加其易損性[9]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的纖維帽發(fā)揮著將脂質(zhì)核與血液分隔的屏障作用，是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素。Narula等[10]在295例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的尸檢分析中發(fā)現(xiàn)易損斑塊和穩(wěn)定斑塊相比，纖維帽的厚度是最明顯的差異特征，破裂的斑塊中薄層纖維帽斑塊占95%。本研究結(jié)果顯示，纖維成分高負(fù)荷的斑塊發(fā)生易損斑塊的風(fēng)險(xiǎn)降低（OR=0.73；95%CI 0.38～0.91；P＜0.001），支持纖維成分負(fù)荷可作為斑塊易損性的一個(gè)評(píng)估指標(biāo)。

本研究對(duì)患者進(jìn)行隨訪，平均15個(gè)月后，未發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)成分高負(fù)荷的斑塊與主要不良心血管事件的相關(guān)性，而有纖維成分高負(fù)荷的斑塊者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加約3.33倍。這是因?yàn)榘邏K是一個(gè)穩(wěn)定期和不穩(wěn)定期交替發(fā)展變化的動(dòng)態(tài)、可逆過(guò)程，脂質(zhì)蓄積氧化和吸收退化此消彼長(zhǎng)，鈣化對(duì)斑塊易損性的影響也是具有雙面性，因此脂質(zhì)、纖維化、鈣化和動(dòng)脈重塑之間存在著復(fù)雜的相互作用，共同影響著斑塊的穩(wěn)定性[11]。

鈣化是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素。本研究在隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)鈣化成分高負(fù)荷的斑塊與低負(fù)荷斑塊相比，發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加約4.29倍，提示斑塊鈣化高負(fù)荷在斑塊易損性檢測(cè)中有重要作用。最近研究表明[12]，微鈣化更常見(jiàn)于易損斑塊，纖維帽中的微鈣化可增加局部組織應(yīng)力，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定性，這取決于一個(gè)微鈣化位點(diǎn)與另一個(gè)微鈣化位點(diǎn)的接近程度以及微鈣化相對(duì)于血流的方向。斑塊內(nèi)鈣結(jié)晶可加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致斑塊易破裂而誘發(fā)主要不良心血管事件。

斑塊大小也是影響斑塊穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。本研究在多因素Cox回歸分析中校正了年齡、性別等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，未發(fā)現(xiàn)斑塊總體積與主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)有顯著相關(guān)性。這可能是因?yàn)樾难苁录ǔＪ艿侥挲g等因素的影響，而本研究中發(fā)生主要不良心血管事件的患者年齡（63.1±7.3）歲顯著高于未發(fā)生事件的患者（58.9±8.4）歲，（P＜0.01）。此外，本研究具有一定的局限性，包括入組患者少（517例），隨訪時(shí)間短（平均隨訪15個(gè)月），主要不良心血管不良事件發(fā)生例數(shù)少（42例）。

綜上所述，本研究通過(guò)CCTA檢測(cè)冠狀動(dòng)脈圖像特征，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)成分負(fù)荷、纖維成分負(fù)荷和鈣化斑塊負(fù)荷等指標(biāo)在冠狀動(dòng)脈斑塊易損性的評(píng)價(jià)中具有應(yīng)用價(jià)值。但是本研究為單中心研究，且樣本量有限，尚需多臨床中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列研究的循證依據(jù)。隨著CT設(shè)備在時(shí)間、空間及組織分辨率方面的不斷進(jìn)步，CCTA在冠狀動(dòng)脈斑塊成像、心功能評(píng)價(jià)等方面快速發(fā)展，其對(duì)未來(lái)急性冠狀動(dòng)脈事件預(yù)測(cè)的研究也將不斷深入，從而指導(dǎo)冠心病臨床診治思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突