馬昔騰坦治療肺動(dòng)脈高壓的初步臨床觀察

羅勤，金旗，張毅，柳志紅，趙青，鄧麗，趙智慧，熊長(zhǎng)明

肺動(dòng)脈高壓是由于肺小血管重構(gòu)導(dǎo)致肺血管阻力逐漸升高，最終引起右心室擴(kuò)張發(fā)生右心衰竭甚至死亡的一組疾病，其死亡率高[1]。隨著靶向藥物的應(yīng)用，肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后明顯改善[2-4]。目前靶向藥物主要針對(duì)前列環(huán)素、內(nèi)皮素受體-1和一氧化氮三條途徑。馬昔騰坦（Macitentan）是新一代的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，與波生坦相比，其組織親和力高、生物利用度高、作用更持久[5]，Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示：與安慰劑相比，馬昔騰坦能明顯降低肺動(dòng)脈高壓患者再住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。由于馬昔騰坦2018年才在國(guó)內(nèi)上市，臨床使用經(jīng)驗(yàn)尚少。本文將就本院使用馬昔騰坦的經(jīng)驗(yàn)做一初步報(bào)告。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2018年3月至2019年6月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院肺血管病房經(jīng)導(dǎo)管確診的肺動(dòng)脈高壓、同意應(yīng)用馬昔騰坦治療的患者27例，其中女性21例，男性6例；平均年齡（33.7±11.7）歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）其他類型的肺動(dòng)脈高壓，如左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓和低氧相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓等；（2）嚴(yán)重腎臟疾病（肌酐清除率＜30 ml/min）或肝臟疾?。òㄑ遛D(zhuǎn)氨酶 ＞ 3倍正常值上限）；（3）貧血患者（血紅蛋白＜ 110 g/L）。

主要觀察終點(diǎn)為患者心功能分級(jí)及運(yùn)動(dòng)耐量的改善。用藥前收集人口學(xué)資料、合并應(yīng)用靶向藥物情況、血壓、心率、世界衛(wèi)生組織功能分級(jí)（World Health Organization functional class，WHO-FC）[7]（表1）、血常規(guī)、肝腎功能、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、運(yùn)動(dòng)耐量（六分鐘步行距離、峰值氧耗量）及超聲心動(dòng)圖等指標(biāo)，用藥3個(gè)月后隨訪復(fù)查上述指標(biāo)，并記錄馬昔滕坦不良反應(yīng)。研究經(jīng)由我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2019-1191），且所有患者均簽署了知情同意。

表1 世界衛(wèi)生組織功能分級(jí)[7]

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，連續(xù)性變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。用藥前后均數(shù)的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺動(dòng)脈高壓患者臨床基本情況

27例患者中女性21例占78%。其中特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者13例，可遺傳性肺動(dòng)脈高壓1例，先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓13例。WHO-FCⅡ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)20例、Ⅳ級(jí)1例。超聲心動(dòng)圖估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓為（102.7 ± 22.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），右心室舒張末期內(nèi)徑為（35.0 ± 8.7）mm，左心室舒張末期內(nèi)徑為（35.0 ± 4.4）mm。右心導(dǎo)管顯示平均肺動(dòng)脈壓為（61.7 ±12.1）mmHg，肺血管阻力為（13.1 ±5.6）wood，心臟指數(shù)為（3.03 ±0.9）kg/（ml·min）。

2.2 肺動(dòng)脈高壓患者用藥情況及副作用

27例患者中，7例患者為初始用藥[其中5例單用馬昔騰坦，2例聯(lián)用5型磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5i）]；12例患者因病情進(jìn)展由波生坦或安立生坦改為馬昔騰坦 （其中9例聯(lián)用PDE5i）；5例患者因經(jīng)濟(jì)原因由波生坦或安立生坦+前列環(huán)素類似物（prostacyclin analogues，PGI2）改為馬昔騰坦口服（藥物調(diào)整前后均合并應(yīng)用PDE5i）；2例患者因經(jīng)濟(jì)原因不能繼續(xù)應(yīng)用PGI2而改為馬昔騰坦；1例為序貫聯(lián)合PDE5i。

27例患者用藥期間未訴胸悶、心慌、氣短、鼻塞等不適，無(wú)明顯雙下肢水腫。

2.3 肺動(dòng)脈高壓患者用藥前后WHO-FC、六分鐘步行距離的變化及臨床結(jié)果的比較（圖1～2和表2）

27例患者全部完成3個(gè)月隨訪。26例患者口服馬昔騰坦10 mg/d（每日一次），1例患者5 mg/d（每日一次）。與用藥前比較，用藥3個(gè)月后患者心功能明顯改善（圖1），六分鐘步行距離明顯改善（圖2），峰值氧耗量明顯改善，而心率、血壓、血紅蛋白、肝腎功能無(wú)明顯變化（表2）。

圖1 27例肺動(dòng)脈高壓患者用藥前后WHO-FC的變化

圖2 27例肺動(dòng)脈高壓患者用藥前后6MWD的變化

表2 27例肺動(dòng)脈高壓患者用藥前后臨床結(jié)果比較（±s）

表2 27例肺動(dòng)脈高壓患者用藥前后臨床結(jié)果比較（±s）

注：NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；Peak VO2：峰值氧耗量；sPAP：超聲估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓；TAPSE：三尖瓣環(huán)收縮期位移。1 mmHg=0.133 kPa

2.4 12例肺動(dòng)脈高壓患者轉(zhuǎn)換為馬昔騰坦治療前后的臨床結(jié)果比較（表3）

將波生坦或安立生坦轉(zhuǎn)換為馬昔騰坦的12例患者進(jìn)一步分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者NT-proBNP水平、WHO-FC、六分鐘步行距離、峰值氧耗量和三尖瓣環(huán)收縮期位移均明顯好轉(zhuǎn)，血紅蛋白及肝腎功能均無(wú)明顯變化。

表3 12例肺動(dòng)脈高壓患者轉(zhuǎn)換為馬昔騰坦治療前后的臨床結(jié)果比較（±s）

表3 12例肺動(dòng)脈高壓患者轉(zhuǎn)換為馬昔騰坦治療前后的臨床結(jié)果比較（±s）

注：NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；WHO-FC：世界衛(wèi)生組織功能分級(jí);Peak VO2：峰值氧耗量；sPAP：超聲估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓；TAPSE：三尖瓣環(huán)收縮期位移。1 mmHg=0.133 kPa

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：不論是初治肺動(dòng)脈高壓患者還是由一線靶向藥物治療轉(zhuǎn)換為馬昔騰坦的經(jīng)治肺動(dòng)脈高壓患者，經(jīng)過3個(gè)月治療后WHO-FC、六分鐘步行距離和峰值氧耗量均有明顯改善。WHO-FC是指導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓治療的指標(biāo)[8-11]。此外，六分鐘步行距離和峰值氧耗量是廣泛應(yīng)用的、無(wú)創(chuàng)評(píng)估肺動(dòng)脈高壓患者功能狀態(tài)的指標(biāo)。2018年世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì)根據(jù)心功能、運(yùn)動(dòng)耐量、B型利鈉肽（BNP）和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，將肺動(dòng)脈高壓患者分為低危、中危和高危，建議定期對(duì)患者隨訪，調(diào)整治療以維持其長(zhǎng)期處于低危狀態(tài)[12]。本研究顯示：經(jīng)過3個(gè)月的治療后，超聲心動(dòng)圖估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓雖然沒有明顯降低，但三尖瓣環(huán)收縮期位移在27例患者中出現(xiàn)了明顯改善的趨勢(shì)（P=0.056），且在亞組分析中（12例換藥后）也出現(xiàn)明顯改善（P=0.010）。既往的研究提示，三尖瓣環(huán)收縮期位移是一個(gè)比較有力的評(píng)估肺動(dòng)脈高壓患者對(duì)治療反應(yīng)的指標(biāo)[13-14]。

本研究顯示肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)用馬昔騰坦不論序貫聯(lián)合還是起始聯(lián)合治療，3個(gè)月后心功能、運(yùn)動(dòng)耐量均明顯改善。Pulido等[6]研究納入742例患者隨機(jī)分為馬昔騰坦10 mg組、3 mg組和安慰劑對(duì)照組，平均隨訪20個(gè)月，結(jié)果顯示不管是否聯(lián)合治療，10 mg和3 mg均能降低患者肺動(dòng)脈高壓惡化發(fā)生率，改善心功能分級(jí)和六分鐘步行距離。

在本研究中，由一線靶向藥物轉(zhuǎn)換為馬昔騰坦的患者心功能及運(yùn)動(dòng)耐量仍有明顯改善，與此前研究結(jié)果一致。Tynan等[15]回顧性地納入了37例患者，分為3組，并隨訪18個(gè)月，其中換藥組14例從波生坦或安立生坦換為馬昔騰坦，加藥組11例（初始應(yīng)用馬昔騰坦有5例，在PDE5i基礎(chǔ)上聯(lián)用馬昔騰坦有6例），以及對(duì)照組12例（維持PDE5i+內(nèi)皮素受體拮抗劑治療不變），結(jié)果表明：換藥組和加藥組心功能分級(jí)明顯好轉(zhuǎn)，加藥組六分鐘步行距離改善。Blok等[16]將40例先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者（其中75%為艾森曼格綜合征）由波生坦改為馬昔騰坦，治療6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心功能分級(jí)、NTproBNP和三尖瓣環(huán)收縮期位移明顯改善。以上研究顯示，由安立生坦或波生坦改為馬昔騰坦治療后心功能等臨床表現(xiàn)可能會(huì)有進(jìn)一步改善。

本研究的局限性在于入組患者樣本量較少，隨訪的時(shí)間相對(duì)較短，且為單臂研究。因此對(duì)于臨床事件包括病情惡化、住院率或死亡率未能得到觀察。需要擴(kuò)大樣本延長(zhǎng)觀察時(shí)間，進(jìn)一步了解真實(shí)世界中馬昔騰坦的療效。

總之，馬昔騰坦作為一種新型的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑藥物，能明顯改善肺動(dòng)脈高壓患者3個(gè)月心功能分級(jí)和運(yùn)動(dòng)耐量，且能良好耐受。此外，既往聯(lián)合應(yīng)用波生坦或安立生坦未達(dá)標(biāo)患者轉(zhuǎn)換為馬昔騰坦治療仍能改善其心功能和運(yùn)動(dòng)耐量，有望作為波生坦或安立生坦的升級(jí)治療藥物，但需進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突