山莨菪堿與維拉帕米治療急性ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后無復(fù)流現(xiàn)象的有效性及安全性的對比研究

鄧?yán)A，甘亞，吳彬，鄧靜，文俊杰

急性心肌梗死是導(dǎo)致冠心病患者死亡的主要原因之一，其最有效的搶救方法是盡快開通梗死血管、挽救瀕死心肌并持續(xù)恢復(fù)梗死心肌血流[1]。目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是急性心肌梗死的首選治療方法，其可幫助患者盡快恢復(fù)受損心肌血流再灌注。但術(shù)后梗死動(dòng)脈微循環(huán)無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率較高，而無復(fù)流又會(huì)導(dǎo)致缺血缺氧心肌組織得不到有效血流灌注，進(jìn)而影響患者預(yù)后，其已成為PCI后較為棘手的并發(fā)癥[2]。有研究表明，PCI后無復(fù)流現(xiàn)象可增加急性心肌梗死患者病死率[3]。目前，臨床上主要采用維拉帕米治療PCI后無復(fù)流現(xiàn)象，近年也有采用山莨菪堿治療無復(fù)流現(xiàn)象的研究報(bào)道[4]，但二者治療PCI后無復(fù)流現(xiàn)象的效果孰優(yōu)尚未明確。本研究旨在比較山莨菪堿與維拉帕米治療急性ST段抬高型心肌梗死（ASTEMI）患者PCI后無復(fù)流現(xiàn)象的有效性及安全性，以為ASTEMI患者PCI后無復(fù)流現(xiàn)象的藥物選擇提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2019年3月在廣安市人民醫(yī)院行PCI并發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的ASTEMI患者160例，均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》[5]中的ASTEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組和對照組，每組80例。兩組患者性別、年齡、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、入組前肌酸激酶（CK）、入組前肌酸激酶同工酶（CK-MB）、入組前Killip分級(jí)≥2級(jí)者所占比例及他汀類藥物使用率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。本研究經(jīng)廣安市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理號(hào)：2016XM001），所有患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 無復(fù)流現(xiàn)象診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：PCI后冠狀動(dòng)脈造影示前向血流TIMI分級(jí)為0～1級(jí)，并排除內(nèi)膜下撕裂、管壁夾層、血栓栓塞、痙攣等機(jī)械性梗阻。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對本研究所用藥物過敏，存在抗栓、抗凝禁忌證者；（2）既往有心肌梗死病史者；（3）合并嚴(yán)重肝、腦、腎功能不全者。

1.3 治療方法 兩組患者均給予硝酸甘油200 μg冠狀動(dòng)脈內(nèi)“彈丸試”注射，10 min后，對照組患者給予維拉帕米（上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)；生產(chǎn)批號(hào)：43171101）200 μg+肝素鹽水（成都市海通藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：170505；規(guī)格：2 ml∶12 500 U）2 ml，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射，注射時(shí)間＞3 min；觀察組患者給予山莨菪堿（杭州民生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：1709223）250 μg/ml+肝素鹽水，冠脈內(nèi)注射，藥液推注速度為250 μg/s[5]。兩組患者均于支架植入后5 min復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 炎性指標(biāo) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒（上海晶抗生物工程有限公司生產(chǎn)，JKSJ-4628）檢測患者治療前、治療后1個(gè)月血清白介素6（IL-6）、P-選擇素、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CPR）及細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）水平。

1.4.2 PCI后心肌灌注情況 記錄兩組患者PCI后無復(fù)流現(xiàn)象恢復(fù)時(shí)間、TIMI血流分級(jí)和心肌灌注分級(jí)（TMPG）。TIMI血流分級(jí)：0級(jí)為無灌注，無造影劑通過；1級(jí)為造影劑少量通過，并伴微量灌注，遠(yuǎn)端動(dòng)脈顯影不明顯；2級(jí)為部分灌注，造影劑在遠(yuǎn)端顯影明顯，血液流經(jīng)狹窄段速度較近端緩慢，狹窄遠(yuǎn)端造影劑排空延緩；3級(jí)為完全灌注，造影劑能迅速地充滿遠(yuǎn)端血管床，血流速度較快，造影劑排空正常。TMPG：0級(jí)為梗死相關(guān)動(dòng)脈（IRA）支配區(qū)域無心肌灌注，即無心肌灌注時(shí)的“毛玻璃樣”改變；1級(jí)為有心肌造影劑緩慢充盈，出現(xiàn)輕度“毛玻璃樣”改變，但30 s后未能清除造影劑或未出現(xiàn)相應(yīng)靜脈系統(tǒng)回流；2級(jí)為造影劑緩慢充盈和清除，出現(xiàn)典型的“毛玻璃樣”改變，但3個(gè)心動(dòng)周期后仍有明顯的心肌染色；3級(jí)為正常心肌的灌注，迅速出現(xiàn)“毛玻璃樣”改變并能迅速清除造影劑，與非IRA支配區(qū)域相似或3個(gè)心動(dòng)周期后僅有輕微的心肌染色，或能迅速（5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)）出現(xiàn)相應(yīng)靜脈系統(tǒng)的回流。

1.4.3 心功能指標(biāo) 采用心臟彩超機(jī)（GE Vingmed Ultrasound AS公司生產(chǎn)）測定兩組患者治療前及治療后1個(gè)月左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），其中LVEDD＜56 mm為正常，LVEF參考范圍為50%～70%。

1.4.4 ST段回落情況 術(shù)后1 h行心電圖檢查，以PR段作為等電位線，測量QRS波群終點(diǎn)后60～80 ms處ST段距基線的高度，并計(jì)算心電圖ST段抬高總和、下降百分比。ST段下降情況分為完全回落（ST段下降≥70%）、部分回落（ST段下降31%～69%）、無回落（ST段下降≤30%）。

1.4.5 治療效果 比較兩組患者治療后1個(gè)月治療效果。治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)為治愈：患者無復(fù)流現(xiàn)象消失，心肌功能恢復(fù)；顯效：無復(fù)流現(xiàn)象有所改善；無效：無復(fù)流現(xiàn)象無改善或出現(xiàn)加重[7]。

表2 兩組患者治療前后炎性指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of inflammatory indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后炎性指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of inflammatory indexes between the two groups before and after treatment

注：IL-6=白介素6，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，ICAM-1=細(xì)胞間黏附分子1；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) IL-6（μg/L） P-選擇素（μg/L） hs-CRP（mg/L） ICAM-1（μg/L）治療前 治療后1個(gè)月 治療前 治療后1個(gè)月 治療前 治療后1個(gè)月 治療前 治療后1個(gè)月對照組 80 41.23±10.85 37.32±1.36a 45.36±7.36 41.32±3.30a 18.69±5.31 13.23±2.46a 388.32±51.28 300.45±30.32a觀察組 80 40.10±10.71 30.31±2.23a 45.23±9.32 32.62±8.30a 17.32±5.32 10.20±1.21a 389.32±50.36 240.39±20.23a t值 0.663 24.000 0.098 8.712 1.630 9.886 0.124 14.740 P 值 0.508 ＜0.001 0.922 ＜0.001 0.105 ＜0.001 0.901 ＜0.001

1.4.6 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎性指標(biāo) 兩組患者治療前血清IL-6、P-選擇素、hs-CRP、ICAM-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1個(gè)月觀察組患者血清IL-6、P-選擇素、hs-CRP、ICAM-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后1個(gè)月兩組患者血清IL-6、P-選擇素、hs-CRP、ICAM-1水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 PCI后心肌灌注情況 觀察組患者無復(fù)流現(xiàn)象恢復(fù)時(shí)間短于對照組，TIMI血流分級(jí)3級(jí)、TMPG 2～3級(jí)者所占比例高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者PCI后心肌灌注情況比較Table 3 Comparison of myocardial perfusion between the two groups after PCI

2.3 心功能指標(biāo) 兩組患者治療前LVEDD、LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后1個(gè)月LVEDD短于對照組，LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后1個(gè)月LVEDD分別短于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 ST段回落情況 觀察組患者ST段回落情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=12.792，P=0.002，見表5）。

表4 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) LVEDD（mm） LVEF（%）治療前 治療后1個(gè)月 治療前 治療后1個(gè)月對照組 80 55.8±2.3 53.4±4.6a 43.43±1.69 46.12±4.70a觀察組 80 55.6±2.2 48.2±4.2a 43.36±1.85 55.32±4.21a t值 0.917 7.560 0.250 13.040 P值 0.360 ＜0.001 0.803 ＜0.001

表5 兩組患者ST段回落情況〔n（%）〕Table 5 ST segment resolution of the two groups

2.5 治療效果 觀察組患者治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=6.235，P=0.044，見表6）。

2.6 不良反應(yīng) 治療期間，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%（4/80），對照組為6.2%（5/80），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.118，P=0.732，見表7）。

表6 兩組患者治療效果〔n（%）〕Table 6 Treatment effect of the two groups

表7 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 7 Adverse reactions of the two groups during treatment

3 討論

急性心肌梗死的臨床病死率較高，其治療關(guān)鍵是在較短時(shí)間內(nèi)快速開通罪犯血管，使心肌快速并完全地完成血流再灌注，最大限度地縮小心肌梗死面積，改善梗死心肌血流，從而促進(jìn)心肌正?；顒?dòng)[8]。PCI是目前我國臨床上治療急性心肌梗死的主要方法，亦是心肌血運(yùn)重建的最直接手段[9]，但PCI后部分患者心血管微循環(huán)仍存在障礙，心肌血流再灌注并未恢復(fù)，即發(fā)生無復(fù)流或慢血流現(xiàn)象，成為影響PCI效果的主要原因之一。研究表明，無復(fù)流現(xiàn)象的存在會(huì)導(dǎo)致心肌損傷、代謝功能障礙進(jìn)行性加重，該類患者病死率是正常者的10倍[10]。但目前無復(fù)流現(xiàn)象的具體機(jī)制尚未完全明確，主要與微血管功能障礙等有關(guān)，其發(fā)生機(jī)制可能包括以下幾點(diǎn)：（1）自由基損傷，心肌細(xì)胞腫脹壓迫微血管；（2）白細(xì)胞聚集和黏附使微血栓形成[11]；（3）毛細(xì)血管功能失調(diào)。因此，采取有效手段治療PCI后無復(fù)流現(xiàn)象具有重要的臨床意義。

山莨菪堿是一種生物堿，從茄科植物中提取出來，屬于M膽堿受體阻滯劑，其可解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用[12-13]。研究表明，山莨菪堿可使心率增加，促進(jìn)微動(dòng)脈血流灌注，改善微血管舒縮功能，降低血小板聚集、保護(hù)心肌并增加舒張壓及冠狀動(dòng)脈血流量[14-15]。維拉帕米是一種鈣離子拮抗劑，可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞、抑制心肌收縮，改善左心室舒張功能[16]，擴(kuò)張心臟缺血部位的冠狀動(dòng)脈主干和小動(dòng)脈，進(jìn)而解除及預(yù)防動(dòng)脈痙攣[17]；此外，維拉帕米還可以減少外周阻力，降低心肌耗氧量，其可通過降低體循環(huán)血管阻力而發(fā)揮降壓作用[18]。

本研究旨在比較山莨菪堿與維拉帕米治療ASTEMI患者PCI后無復(fù)流現(xiàn)象的有效性及安全性，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后1個(gè)月血清IL-6、P-選擇素、hs-CRP、ICAM-1水平低于對照組，無復(fù)流現(xiàn)象恢復(fù)時(shí)間短于對照組，TIMI血流分級(jí)3級(jí)、TMPG 2～3級(jí)者所占比例及治療后1個(gè)月LVEF高于對照組，治療后1個(gè)月LVEDD短于對照組，ST回落情況及治療效果優(yōu)于對照組；提示與維拉帕米相比，山莨菪堿能更有效地提高ASTEMI患者治療效果，減輕炎性反應(yīng)，改善心肌血流灌注，進(jìn)而促進(jìn)患者心功能恢復(fù)。本研究結(jié)果還顯示，治療期間，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示山莨菪堿與維拉帕米治療ASTEMI患者的安全性均較高。分析山莨菪堿治療PCI后無復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制可能如下：（1）解除冠狀動(dòng)脈痙攣；（2）減少自由基損傷、微循環(huán)障礙；（3）擴(kuò)張微循環(huán)，可在一定程度上增加血壓、心率，促進(jìn)微動(dòng)脈灌注，進(jìn)而改善PCI后無復(fù)流現(xiàn)象[9，19]。

綜上所述，與維拉帕米相比，山莨菪堿能更有效地提高ASTEMI患者PCI后無復(fù)流現(xiàn)象治療效果，減輕炎性反應(yīng)，改善心肌血流灌注，進(jìn)而促進(jìn)患者心功能恢復(fù)，且安全性較高。

作者貢獻(xiàn)：鄧?yán)A、甘亞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果分析與解釋，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；鄧?yán)A、甘亞、文俊杰進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；鄧?yán)A、鄧靜進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；鄧?yán)A撰寫論文；甘亞進(jìn)行論文的修訂；鄧?yán)A、甘亞、吳彬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。