新型冠狀病毒肺炎后股骨頭壞死的三級(jí)防治策略探討

何俊，李佳

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

（1）首次從康復(fù)預(yù)防角度提出新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）后股骨頭壞死的三級(jí)防治策略，根據(jù)疾病不同階段逐層防治，以避免股骨頭壞死的發(fā)生、發(fā)展；（2）突出中西醫(yī)結(jié)合在COVID-19后股骨頭壞死防治中的地位，強(qiáng)調(diào)了祖國(guó)中醫(yī)藥治療及早介入的重要性。

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是2019年暴發(fā)的由新型冠狀病毒所導(dǎo)致的乙類傳染病，此次疫情來勢(shì)兇猛，目前全球累計(jì)確診病例已超過1 600萬例，成為全球性公共衛(wèi)生事件[1]。COVID-19傳播速度快，致病性較強(qiáng)，可導(dǎo)致患者呼吸系統(tǒng)損害，并可引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征甚至多器官功能衰竭。我國(guó)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中建議，醫(yī)師根據(jù)患者的病情進(jìn)展情況可適當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療[2]。糖皮質(zhì)激素在病毒性肺炎治療中具有很好的抑制炎性反應(yīng)、減輕肺部病變的作用，但同時(shí)其后續(xù)也可帶來諸多并發(fā)癥，其中股骨頭壞死是其導(dǎo)致的重要并發(fā)癥之一。此外，病毒感染本身也可能通過炎性反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等多種途徑間接導(dǎo)致或促進(jìn)股骨頭壞死的發(fā)生。據(jù)隨訪調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2003年非典型肺炎康復(fù)患者中繼發(fā)股骨頭缺血性壞死率者高達(dá)50%以上[3]。股骨頭壞死可導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)出現(xiàn)破壞性改變，致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，且至今尚無完全治愈的藥物或方法。因此，盡早防治是避免或延緩股骨頭壞死進(jìn)展、減少人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、降低致殘率的關(guān)鍵所在，但目前對(duì)COVID-19后股骨頭壞死的防治缺乏逐層分級(jí)預(yù)防機(jī)制。本文從“三級(jí)康復(fù)預(yù)防”角度探討了COVID-19后股骨頭壞死的防治策略，以期避免或延緩COVID-19后股骨頭壞死的發(fā)生、發(fā)展，改善COVID-19患者預(yù)后。

1 一級(jí)預(yù)防——規(guī)范COVID-19患者糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

COVID-19患者救治過程中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)與獲益目前仍無明確定論，截至目前，尚無全國(guó)COVID-19康復(fù)患者糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況的權(quán)威數(shù)據(jù)報(bào)道。但相較于2003年的非典型肺炎患者，此次國(guó)內(nèi)新型冠狀病毒感染者救治過程中對(duì)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用更為慎重[4]。國(guó)外學(xué)者RUSSELL等[5]研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素只有在臨床試驗(yàn)下才能應(yīng)用于新型冠狀病毒導(dǎo)致的肺損傷或者休克治療中。盡管如此，仍有部分COVID-19患者尤其是重型、危重型患者采取了超過生理劑量的糖皮質(zhì)激素治療[6]。GUAN等[7]對(duì)我國(guó)173例重型COVID-19患者用藥進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示，有77例（44.51%）患者采取了大劑量糖皮質(zhì)激素治療。通過檢索北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院等多家醫(yī)院共同建立的COVID-19病例登記系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，超過50%的患者使用了糖皮質(zhì)激素治療[8]。劉韶華等[9]對(duì)我國(guó)9個(gè)省市的432名參與COVID-19救治的醫(yī)生進(jìn)行了互聯(lián)網(wǎng)問卷調(diào)查，結(jié)果顯示，94.0%的醫(yī)生對(duì)重型、危重型患者應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素治療，其中61.2%的醫(yī)生使用劑量是1.0～2.0 mg·kg-1·d-1，35.6%的醫(yī)生使用劑量是0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，另有3.2%的醫(yī)生使用劑量超過了2.0 mg·kg-1·d-1；有50.5%的醫(yī)生報(bào)告重型、危重型患者糖皮質(zhì)激素治療比例超過2/3。長(zhǎng)期或短期使用大劑量激素與股骨頭壞死的發(fā)生高度相關(guān)已成為臨床共識(shí)，而使用小劑量激素患者也存在股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)，這與個(gè)體因素如遺傳、高脂血癥、凝血功能等密切相關(guān)[10]。COVID-19是突發(fā)性新型傳染病，臨床醫(yī)師在救治前期由于對(duì)該病的病因、發(fā)病機(jī)制、病情發(fā)展均不熟悉，可能存在糖皮質(zhì)激素濫用或非常規(guī)使用的現(xiàn)象。而規(guī)范COVID-19患者糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是預(yù)防COVID-19后股骨頭壞死的最根本措施，因此在COVID-19診治指南中應(yīng)進(jìn)一步細(xì)化診療方案，尤其要明確糖皮質(zhì)激素使用適應(yīng)證，遵循個(gè)體化使用原則，對(duì)參與COVID-19救治的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行診療方案培訓(xùn)，并且建立切實(shí)可行的藥學(xué)監(jiān)管機(jī)制，以規(guī)避激素濫用或非常規(guī)使用的現(xiàn)象，促進(jìn)臨床醫(yī)師在救治過程中規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素。

2 二級(jí)預(yù)防——預(yù)防中高風(fēng)險(xiǎn)人群COVID-19后股骨頭壞死的發(fā)生

2.1 COVID-19人群風(fēng)險(xiǎn)分層 參照COVID-19患者糖皮質(zhì)激素使用劑量進(jìn)行股骨頭壞死風(fēng)險(xiǎn)分層：（1）低風(fēng)險(xiǎn)患者，即在COVID-19救治過程中未采用糖皮質(zhì)激素，同時(shí)不存在明顯的股骨頭壞死危險(xiǎn)因素者；（2）中風(fēng)險(xiǎn)患者，即在COVID-19救治過程中使用了累積量＜2 000 mg、使用時(shí)間＜7 d的潑尼松龍治療者或與潑尼松龍相當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素治療者；（3）高風(fēng)險(xiǎn)患者，即在COVID-19救治過程中使用了累積量≥2 000 mg、使用時(shí)間≥7 d的潑尼松龍或其他與潑尼松龍相當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素治療者，以及采取靜脈沖擊治療者（劑量≥80 mg/d，持續(xù)治療≥ 3 d）[8]。

2.2 COVID-19后股骨頭壞死的隨訪 磁共振成像（MRI）檢查是早期發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素相關(guān)性股骨頭壞死的主要手段之一，其靈敏度較高。參照《成人股骨頭壞死臨床診療指南（2016）》[11]，COVID-19后股骨頭壞死高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)在糖皮質(zhì)激素使用的第2、6、12、24個(gè)月接受髖關(guān)節(jié)MRI檢查以及體格檢查；COVID-19后股骨頭壞死中風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)在糖皮質(zhì)激素使用的第3、12個(gè)月接受髖關(guān)節(jié)MRI檢查與體格檢查。期間若髖關(guān)節(jié)部位出現(xiàn)任何不適癥狀，均應(yīng)及時(shí)進(jìn)行診療。鑒于目前尚無直接的臨床證據(jù)可以證實(shí)新型冠狀病毒可致股骨頭壞死，因此對(duì)于COVID-19后股骨頭壞死低風(fēng)險(xiǎn)患者，在其出院12個(gè)月內(nèi)鼓勵(lì)其接受髖關(guān)節(jié)MRI檢查，有條件的地區(qū)力爭(zhēng)做到“應(yīng)檢盡檢”。

2.3 干預(yù)措施 盡管目前尚無一種藥物或方法能確切地阻止股骨頭壞死的發(fā)生，但中醫(yī)中藥在骨關(guān)節(jié)疾病防治中發(fā)揮著獨(dú)到的作用與優(yōu)勢(shì)，這一點(diǎn)已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可[12]。中國(guó)中醫(yī)藥研究促進(jìn)會(huì)骨傷科分會(huì)聯(lián)合多個(gè)委員會(huì)制訂了《中醫(yī)藥防治新型冠狀病毒肺炎后股骨頭壞死專家共識(shí)》[8]，其對(duì)氣滯血瘀證、痰瘀阻絡(luò)證、經(jīng)脈痹阻證、肝腎虧虛證這4個(gè)證型患者分別推薦了中醫(yī)用藥方案，并且推薦COVID-19后股骨頭壞死高風(fēng)險(xiǎn)患者無論是否出現(xiàn)髖部不適癥狀，在使用激素3個(gè)月時(shí)可服用不同劑量的中藥制劑進(jìn)行預(yù)防。除了中醫(yī)藥干預(yù)外，使用具有抗凝、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)血脂作用的藥物也可能會(huì)降低糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的股骨頭壞死發(fā)生率。

對(duì)于預(yù)防介入時(shí)機(jī)，國(guó)外研究結(jié)果顯示，患者在使用大劑量糖皮質(zhì)激素3周內(nèi)，血管炎癥、血管內(nèi)凝血情況達(dá)到高峰狀態(tài)，預(yù)示著在用藥3周內(nèi)糖皮質(zhì)激素可能已經(jīng)激活了股骨頭壞死的相關(guān)病理機(jī)制[13-14]。相較于國(guó)內(nèi)的《中醫(yī)藥防治新型冠狀病毒肺炎后股骨頭壞死專家共識(shí)》[8]推薦的“使用激素3個(gè)月”這一時(shí)間點(diǎn)，顯然存在差異。針對(duì)COVID-19發(fā)病特點(diǎn)，結(jié)合2003年非典型肺炎的治療經(jīng)驗(yàn)，筆者建議對(duì)COVID-19后股骨頭壞死高風(fēng)險(xiǎn)患者尤其對(duì)大劑量、長(zhǎng)時(shí)間靜脈沖擊治療者及伴有其他股骨頭壞死高危因素者，適當(dāng)提前甚至可以在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的同時(shí)加用相關(guān)預(yù)防藥物，以防患于未然。

3 三級(jí)預(yù)防——預(yù)防股骨頭壞死后塌陷的發(fā)生

股骨頭壞死臨床治療越早，則治療效果越好，這已成為共識(shí)。根據(jù)國(guó)際骨微循環(huán)研究協(xié)會(huì)（ARCO）分期，一般認(rèn)為1～2期為股骨頭壞死的早期，此時(shí)股骨頭還沒有發(fā)生塌陷，如果得不到有效治療，即可進(jìn)展為髖關(guān)節(jié)退行性改變以及股骨頭的塌陷，一旦進(jìn)入塌陷期，臨床治療更為棘手，最終只能行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)[15]。GUERADO等[16]在研究股骨頭壞死自然病理過程中發(fā)現(xiàn)，股骨頭壞死23個(gè)月后塌陷率為100%。因此，COVID-19患者在二級(jí)預(yù)防失效后，應(yīng)采取積極措施以預(yù)防股骨頭壞死后塌陷的發(fā)生，進(jìn)而延緩疾病進(jìn)展。目前對(duì)早期股骨頭壞死治療方案仍然存在較大爭(zhēng)議，至今尚無公認(rèn)的治愈方法。手術(shù)治療方法有髓芯減壓術(shù)、截骨術(shù)、骨移植等，但外科手術(shù)有一定的創(chuàng)傷性，同時(shí)可能出現(xiàn)新的并發(fā)癥并導(dǎo)致再次手術(shù)。結(jié)合本次重型/危重型COVID-19患者多為老年人或伴有基礎(chǔ)疾病者，建議采取非手術(shù)治療策略。

3.1 日常生活行為 建議患者嚴(yán)格控制體質(zhì)量，減少病變部位負(fù)重，適度進(jìn)行非負(fù)重式體育鍛煉，以提高自身免疫力，預(yù)防失用性肌肉萎縮的發(fā)生，同時(shí)要合理膳食，禁煙、禁酒。

3.2 藥物治療 近年來臨床藥物研究顯示，抑制破骨細(xì)胞活性的雙膦酸鹽類藥物、調(diào)節(jié)血脂成分藥物（如他汀類藥物）、干預(yù)凝血功能的藥物（如低分子肝素）、抗氧化類藥物（如維生素E等）均對(duì)早期股骨頭壞死具有一定的治療效果，這些藥物治療是其他保守治療方法很好的補(bǔ)充[17]。

在中醫(yī)中藥方面，目前將COVID-19后股骨頭壞死歸屬于“骨蝕”“骨痿”等證型范疇，其病機(jī)主要在于肝脾腎三臟失調(diào)，痰濕內(nèi)生，經(jīng)絡(luò)瘀滯，久則痰、瘀交結(jié)于骨骸經(jīng)絡(luò)，肝腎虧虛，筋骨失于榮養(yǎng)，骨肉不親，終至骨枯髓空，從而促發(fā)本病[18-19]。根據(jù)中醫(yī)病機(jī)，本病治療關(guān)鍵在于化痰祛濕清瘀，補(bǔ)肝健脾益腎。具體中藥湯劑用藥歸納如下：黃芪、首烏、當(dāng)歸等可益氣活血補(bǔ)血；女貞子、白芍、枸杞子等則可滋補(bǔ)肝腎；白術(shù)、茯苓等可健脾利濕；杜仲、淫羊藿補(bǔ)腎壯陽；三七、云南白藥、骨碎補(bǔ)、牛膝、補(bǔ)骨脂等則是續(xù)筋接骨壯骨的常用藥材；此外，根據(jù)不同辨證，可酌加陳皮、半夏化濕祛痰，雞內(nèi)金、焦三仙等健脾胃。除了中藥內(nèi)服外，也可酌情聯(lián)合中醫(yī)外治法，如中藥外敷、針灸、艾灸、手法治療等。

3.3 物理治療 近年研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧治療糖皮質(zhì)激素性股骨頭壞死具有明顯效果，其通過增加患者血液、機(jī)體組織中的氧分壓以及氧含量，提高氧氣在機(jī)體組織中的彌散能力，從而改善病變組織部位血液循環(huán)及減輕缺氧，促進(jìn)骨細(xì)胞新陳代謝，尤其是明顯增加成骨細(xì)胞活性，利于壞死股骨頭組織的修復(fù)[20-21]。高壓氧治療較為便捷，且為無創(chuàng)性操作，不良反應(yīng)少，但對(duì)患者依從性要求較高，需要一段時(shí)間的持續(xù)性治療。

體外沖擊波已被用于包括股骨頭壞死在內(nèi)的骨關(guān)節(jié)疾病康復(fù)治療中，其作用機(jī)制主要包括利用局部骨組織微骨折，促進(jìn)局部血管新生，同時(shí)可以激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的活性及止痛鎮(zhèn)痛等復(fù)合生物學(xué)效應(yīng)，且各種生物學(xué)效應(yīng)之間可相互疊加增強(qiáng)[22-23]。體外沖擊波用于治療股骨頭壞死的能量、治療頻次目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床應(yīng)用時(shí)可根據(jù)患者股骨頭壞死的分期、癥狀、壞死面積、耐受情況等選擇適當(dāng)?shù)哪芰颗c治療頻率。

3.4 聯(lián)合治療策略 聯(lián)合治療策略充分遵循個(gè)體化原則，在考慮患者股骨頭壞死分期、壞死面積、關(guān)節(jié)功能、年齡、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)狀況、治療愿望、治療依從性等因素下，可在日常生活行為改變、藥物治療基礎(chǔ)之上，結(jié)合中醫(yī)治療技術(shù)、物理治療技術(shù)等進(jìn)行聯(lián)合治療，利用其不同治療機(jī)制，互為補(bǔ)充，相互促進(jìn)，以求達(dá)到更好的治療效果[24-26]。

4 小結(jié)及展望

COVID-19后股骨頭壞死的發(fā)生多與糖皮質(zhì)激素使用有關(guān)，也可能由病毒性肺炎本身間接導(dǎo)致。由于股骨頭壞死的病理機(jī)制多且復(fù)雜，無公認(rèn)的治愈方法或藥物，因而防重于治。筆者從“三級(jí)康復(fù)預(yù)防”角度提出了規(guī)范COVID-19患者糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、預(yù)防中高風(fēng)險(xiǎn)人群COVID-19患者股骨頭壞死的發(fā)生、預(yù)防股骨頭壞死后塌陷的發(fā)生這三級(jí)康復(fù)防治策略，相信可以降低COVID-19后股骨頭壞死的發(fā)生率及塌陷率，提高COVID-19患者預(yù)后。未來，隨著COVID-19疫苗的積極研發(fā)和推廣使用，將從根本上減少COVID-19的發(fā)生。此外，隨著人們對(duì)股骨頭壞死病因機(jī)制研究的不斷深入，必將給病毒性肺炎后股骨頭壞死帶來新的防治方案。

作者貢獻(xiàn)：何俊進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文，進(jìn)行論文、英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；李佳進(jìn)行文獻(xiàn)資料收集、整理。

本文無利益沖突。