腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與冠心病的關(guān)系及相關(guān)干預(yù)研究進(jìn)展

龐有成，邊云飛

冠心?。╟oronary artery disease，CAD）是全球人口死亡的主要原因之一，極大地威脅著人類的身體健康。研究顯示，控制高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙及肥胖等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)后，CAD的發(fā)病率及病死率仍持續(xù)增加，表明還有某些因素影響著CAD的發(fā)生與發(fā)展[1]。近年來，已有研究顯示腸道菌群的變化可能是影響CAD的重要因素，其代謝紊亂可能是導(dǎo)致疾病惡化的重要原因之一[2]。本文綜述了腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與冠心病的關(guān)系及相關(guān)干預(yù)研究的最新進(jìn)展。

1 腸道菌群的概念及作用

人類微生物群是由多種不同的微生物組成的，不同的微生物可以存在于人體的不同部位，如肝臟、胰腺、陰道、腸道和脂肪組織，而微生物群因宿主而異，并且在一生中會(huì)隨著所處環(huán)境的變化而改變。腸道菌群是人類腸道大量微生物的統(tǒng)稱，主要包括厚壁菌、擬桿菌、變形菌、放線菌、梭桿菌和疣狀球菌6大類菌群，其中大多數(shù)是厭氧菌，而厚壁菌和擬桿菌屬是主要優(yōu)勢(shì)菌群，占80%～90%[3]。腸道菌群代謝宿主攝入的食物會(huì)產(chǎn)生包括氧化三甲胺（TMAO）、短鏈脂肪酸、膽汁酸和吲哚酚硫酸鹽等多種代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物通過激活許多信號(hào)通路來影響宿主的生理過程[4]。腸道菌群在人類胃腸道中起穩(wěn)定黏膜屏障的作用，同時(shí)其還可提供營(yíng)養(yǎng)、參與信號(hào)網(wǎng)絡(luò)、促進(jìn)生長(zhǎng)并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，因此有研究人員建議將其視為體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官[5]。

2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與CAD密切相關(guān)

腸道微生物與多種疾病有關(guān)，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝疾病和心血管疾病[6]。近年來，腸道菌群被認(rèn)為是影響CAD的最重要的環(huán)境因素[7-12]。TOYA等[13]選取53例晚期CAD患者和53例年齡、性別、種族和體質(zhì)指數(shù)（BMI）匹配的對(duì)照組，采用測(cè)序檢測(cè)其糞腸材料的16S rDNA的V3～V5區(qū)，分析比較CAD患者和對(duì)照組之間的腸道微生物組成，結(jié)果顯示，CAD患者的α多樣性（包括菌群豐富度指數(shù)Chao1和香農(nóng)-威納指數(shù)）明顯降低，這項(xiàng)研究深入揭示了腸道微生物組成和CAD之間的聯(lián)系。另有研究表明，CAD患者的腸道菌群失衡，副細(xì)菌和柯林斯菌的豐度明顯降低[14]，提示CAD的發(fā)生、發(fā)展與腸道菌群失衡有關(guān)。但上述結(jié)果仍需在人體研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)，以進(jìn)一步明確腸道菌群與CAD之間的因果關(guān)系。

腸道菌群使用諸如卵磷脂、膽堿、甜菜堿和肉堿等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)作為碳源，經(jīng)過人體代謝，形成TMAO[15]。TMAO與CAD的關(guān)聯(lián)已在多個(gè)國(guó)家的多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的不同隊(duì)列研究中得到證實(shí)[16-19]。19個(gè)觀察性隊(duì)列的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TMAO代謝途徑增加了巨噬細(xì)胞中膽固醇的積累和血小板高反應(yīng)性，從而增加血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而促進(jìn)CAD的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)發(fā)現(xiàn)TMAO及其前體水平的升高與重大不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[20-21]。SENTHONG等[22]選取了353例CAD患者，檢測(cè)其空腹血漿TMAO與量化動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)的指標(biāo)，結(jié)果顯示，空腹血漿TMAO水平是患者高動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。與高水平血漿血小板衍生生長(zhǎng)因子C和冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)一樣[23]，又有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物失衡的嚴(yán)重程度與CAD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[24]。上述研究證實(shí)了腸道菌群的代謝產(chǎn)物TMAO與CAD密切相關(guān)，但仍需要大樣本的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和前瞻性隊(duì)列研究來更深層次地探究腸道菌群的其他代謝產(chǎn)物和CAD之間的因果關(guān)系。

3 中醫(yī)調(diào)控腸道菌群及其代謝產(chǎn)物防治CAD

近年來，大量臨床研究及實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以直接通過破壞腸黏膜的屏障和細(xì)菌易位而引發(fā)炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，從導(dǎo)致心血管疾病[25-27]。腸道微生態(tài)學(xué)和中醫(yī)理論極為相似，中醫(yī)理論中的“清澈與渾濁”對(duì)應(yīng)腸道生理功能的“消化和排泄”，有證據(jù)表明中草藥可以保護(hù)腸黏膜屏障，調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復(fù)腸道微生物的多樣性[28-31]。一些中草藥含有纖維、多酚和多糖，具有類似益生菌的作用，可以刺激有益細(xì)菌如乳桿菌、雙歧桿菌和擬桿菌的生長(zhǎng)[32]。例如，黃芪的提取物黃芪甲苷可以調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境，增加雙歧桿菌、布魯菌和梭狀芽孢桿菌的豐度[33]；人參中含有人參多糖和人參皂甙，人參多糖可以促進(jìn)腸道對(duì)人參皂甙的吸收，進(jìn)而有利于乳桿菌和擬桿菌屬的生長(zhǎng)，恢復(fù)腸道的正常代謝[34]；痛泄要方顆?？捎行岣吣c通透性并增強(qiáng)腸黏膜屏障功能[35]；冬蟲夏草的有效成分蟲草多糖可以改善腸道菌群的完整性并減少代謝性內(nèi)毒素和減輕炎性反應(yīng)[36]。YANG等[37]通過建立大鼠心肌梗死模型發(fā)現(xiàn)，鹿紅顆?？梢越档桶⒗嗨咕筒輻U菌等，進(jìn)而降低TMAO、脂多糖水平，從而改善腸道菌群和腸道屏障功能，增加左心室射血分?jǐn)?shù)，延緩心室重構(gòu)?？傮w而言，上述研究證明了傳統(tǒng)中草藥可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)及其代謝產(chǎn)物并增加腸道菌群的多樣性，從而預(yù)防及改善CAD的發(fā)生及發(fā)展，同時(shí)可提高心肌梗死患者左心室射血分?jǐn)?shù)和延緩心室重構(gòu)。

4 西醫(yī)調(diào)控腸道菌群及其代謝產(chǎn)物防治CAD

微生物菌群正常化對(duì)維持腸道完整性和機(jī)體平衡具有重要作用。近年來，益生元和益生菌的積極作用已被各個(gè)科室的醫(yī)生所熟知，并被廣泛用于臨床患者的治療中。研究表明，益生元和益生菌具有抗細(xì)菌侵入功能，可明顯減少引發(fā)食源性疾病的沙門菌的定植[38-40]，減少血液和糞便中炎性標(biāo)志物以及增強(qiáng)腸道的免疫功能[41]。益生菌與宿主的相互作用機(jī)制是益生菌能抑制幽門螺旋桿菌對(duì)人胃上皮細(xì)胞的黏附能力，并同時(shí)能減輕胃部炎癥，恢復(fù)腸道內(nèi)的菌群平衡[42-43]。

CAD患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后需長(zhǎng)期接受雙重抗血小板治療，而最常見的選擇性雙重抗血小板藥物是阿司匹林與腺苷二磷酸受體拮抗劑（如氯吡格雷）[44]。但有研究顯示，雙重抗血小板治療不僅增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，還可以損害腸黏膜機(jī)械屏障，導(dǎo)致TMAO、膽汁酸、短鏈脂肪酸、蛋白酶、腸細(xì)菌、毒素等輕易通過腸道上皮細(xì)胞，引起腸道菌群失衡，從而加重CAD的病情進(jìn)展[45-46]。在健康志愿者的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)口服雙歧桿菌膠囊可以安全地糾正乙酰水楊酸引起的腸道菌群失調(diào)[47]。傳統(tǒng)的益生菌如雙歧桿菌和乳桿菌屬，對(duì)改善腸道菌群失衡具有較好的效果，但所需療程較長(zhǎng)且不針對(duì)特定疾??；目前通過最先進(jìn)的下一代測(cè)序技術(shù)已篩選出針對(duì)特定疾病靶向治療的新一代益生菌，如針對(duì)2型糖尿病的黏液曲霉菌[48]、針對(duì)膿腫的不含腸毒素基因的芽孢桿菌[49-50]、針對(duì)腫瘤的勞森桿菌[51]，預(yù)計(jì)在不久的將來靶向治療CAD的下一代益生菌一定會(huì)造福廣大患者。

5 生活方式調(diào)控腸道菌群

CAVALCANTE等[52]實(shí)驗(yàn)顯示，高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠腸道中有益菌群乳酸桿菌計(jì)數(shù)明顯減少；反過來，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的失衡使膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)減少，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加重[53]，所以重塑血脂異常人群的腸道菌群，對(duì)預(yù)防CAD尤為必要。已有研究證實(shí)，健身可以增加有益微生物的數(shù)量，豐富菌群多樣性，促進(jìn)共生的發(fā)展菌，平衡腸道菌群，從而恢復(fù)血脂的正常代謝[54]。過量食用高脂和高膽固醇飲食會(huì)引起腸道營(yíng)養(yǎng)過剩，繼而引發(fā)慢性低度炎性反應(yīng)和血液中活性氧增加，影響腸道菌群平衡，導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，從而加速心血管疾病的進(jìn)展[55-58]，所以低脂飲食對(duì)于腸道菌群的平衡極為關(guān)鍵。中國(guó)的茶道源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，無論是在動(dòng)物模型，還是在人類身上，苦丁茶和茯磚茶均可以明顯改善肥胖和減少代謝紊亂，原因是其改變了腸道菌群的組成和結(jié)構(gòu)，能夠豐富菌群數(shù)量，改善擬桿菌所占比例，導(dǎo)致有益的腸道菌群數(shù)量增加，有害的腸道菌群數(shù)量減少[59-60]。研究證實(shí)，粗糧（除大米和小麥外）有助于增加32種益生菌（如雙歧桿菌和乳桿菌）的活性和促進(jìn)其生長(zhǎng)，尤其能延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，其機(jī)制為粗糧的主要成分β-葡聚糖、多酚及植物甾醇具有作為益生元的潛力，可促進(jìn)短鏈脂肪酸排泄和抗炎，從而增強(qiáng)腸道免疫功能[61]。此外，蘋果對(duì)人體也有保健作用，其機(jī)制是蘋果中所含的蘋果多糖可促進(jìn)長(zhǎng)雙歧桿菌的生長(zhǎng)[62]。

6 小結(jié)及展望

綜上所述，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與CAD的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，中、西醫(yī)治療結(jié)合健身及飲食的改變，可以調(diào)控腸道菌群及其代謝產(chǎn)物TMAO，這為CAD的防治提供了新的治療思路。在不久的將來，隨著對(duì)腸道菌群的深入研究，某些腸道菌群種類和豐度也許會(huì)成為評(píng)價(jià)CAD患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)，同時(shí)，新一代中草藥、新一代益生菌及新疫苗的出現(xiàn)可能會(huì)對(duì)CAD靶向輔助治療提供有力支撐。

作者貢獻(xiàn)：龐有成進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、資料收集與整理，撰寫論文；邊云飛進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

在PubMed和萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)上檢索冠心病與腸道菌群相關(guān)研究，檢索時(shí)限為2015年至今，篩選出中藥、西藥、健身及飲食調(diào)控冠心病患者腸道菌群的相關(guān)文獻(xiàn)。