可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1、降鈣素原、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與血流感染患者預(yù)后關(guān)系研究

胡琴雪，王建蓉，柳巧，周曉蓮，李多

血流感染（bloodstream infection，BSI）是全身感染性疾病，常引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），嚴(yán)重者甚至進展至膿毒癥（sepsis）、膿毒性休克（septic shock），且其具有發(fā)病率高、病死率高等特點[1]，是危重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要難題。因此，尋找能夠有效預(yù)測BSI的臨床指標(biāo)對制定合理的臨床決策、降低病死率有重要意義。白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等炎性指標(biāo)對感染性疾病有一定診斷價值，但有研究表明，上述炎性指標(biāo)在膿毒癥生存組和死亡組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[2]，故白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)等炎性標(biāo)志物對BSI預(yù)后可能不具有預(yù)測價值。榮幸等[3]研究表明，降鈣素原（PCT）對BSI有診斷價值，動態(tài)監(jiān)測PCT對BSI預(yù)后有一定預(yù)測價值。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一個新型炎性指標(biāo)，可全面反映炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度，目前常被用于評估炎性相關(guān)疾病的病情。YANG等[4]回顧性分析205例BSI患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，死亡組患者NLR高于生存組，提示動態(tài)監(jiān)測NLR對預(yù)測BSI患者預(yù)后有重要價值。髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1（TREM-1）為免疫球蛋白超家族受體，可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1（sTREM-1）為TREM-1的可溶性形式，是由TREM-1經(jīng)基質(zhì)金屬蛋白酶裂解形成[5]。研究表明，在膿毒癥診斷中sTREM-1優(yōu)于CRP及PCT，sTREM-1可獨立預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后[6]。目前有關(guān)sTREM-1、NLR對BSI患者預(yù)后預(yù)測價值的研究報道較少，本研究旨在分析sTREM-1、PCT、NLR與BSI患者預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2019年4月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的血培養(yǎng)陽性的BSI患者100例作為觀察組，均符合2001年原中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[7]中BSI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男53例，女47例；平均年齡（62.0±4.2）歲。另選取本院同期體檢健康者100例作為對照組，其中男56例，女44例；平均年齡（59.0±3.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18周歲；（2）臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前應(yīng)用抗感染藥物治療者；（2）合并嚴(yán)重肝腎功能不全及惡性腫瘤者；（3）依從性差者；（4）伴有嚴(yán)重精神障礙不能配合本研究者；（5）存在嚴(yán)重免疫抑制、器官移植或免疫缺陷者。兩組受試者性別（χ2=0.32）、年齡（t=0.71）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。根據(jù)BSI患者入院28 d生存情況將其分為存活亞組（n=66例）和死亡亞組（n=34），存活亞組患者中男36例，女30例；平均年齡（65.3±15.3）歲。死亡亞組患者中男23例，女11例；平均年齡（69.5±12.6）歲。存活亞組與死亡亞組患者性別（χ2=3.43）、年齡（t=0.55）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有受試者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 血培養(yǎng) 觀察組患者于入院2 h內(nèi)未應(yīng)用抗菌藥物治療前采集雙側(cè)肘靜脈血，后分別送檢需氧菌和厭氧菌培養(yǎng)，采用BD公司生產(chǎn)的BACTEC 9120血培養(yǎng)儀進行血培養(yǎng)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察組患者于入院2 h內(nèi)未使用抗菌藥物前、對照組受試者于體檢當(dāng)天采集外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑4 cm），留取上清液并置于-20 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測sTREM-1水平，試劑盒購自美國R&D公司；采用生物梅里埃Mini-VIDAS全自動免疫熒光分析儀檢測PCT水平；采用邁瑞B(yǎng)C-5200血液分析儀檢測中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)，NLR為中性粒細(xì)胞計數(shù)絕對值與淋巴細(xì)胞計數(shù)絕對值比值；采用免疫比濁法檢測hs-CRP水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；BSI患者預(yù)后影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制受試者工作特征（ROC）曲線以評價sTREM-1、PCT及NLR對BSI患者預(yù)后的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血培養(yǎng)結(jié)果 100例血培養(yǎng)陽性的BSI患者檢出革蘭陽性菌42株（占42.0%），其中金黃色葡萄球菌16株、凝固酶陰性葡萄球菌12株、鏈球菌3株、其他11株；革蘭陰性菌58株（占58.0%），其中大腸埃希菌22株、肺炎克雷伯菌18株、非發(fā)酵菌（銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等）10株、其他8株。

2.2 對照組和觀察組患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP比較 觀察組患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 對照組和觀察組患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP比較（±s）Table 1 Comparison of sTREM-1，PCT，NLR and hs-CRP between control group and observation group

表1 對照組和觀察組患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP比較（±s）Table 1 Comparison of sTREM-1，PCT，NLR and hs-CRP between control group and observation group

注：sTREM-1=可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1，PCT=降鈣素原，NLR=中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白

（μg/L）PCT（μg/L）NLRhs-CRP（mg/L）組別 例數(shù) sTREM-1對照組 100 8.6±0.8 0.04±0.02 5.4±1.2 8.3±3.8觀察組 100 138.2±4.3 26.30±8.80 11.3±2.2 90.1±22.6 t值 12.30 6.21 7.30 4.20 P值 ＜0.01 0.04 0.01 0.02

2.3 存活亞組和死亡亞組患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP比較 存活亞組和死亡亞組患者h(yuǎn)s-CRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；死亡亞組患者sTREM-1、PCT、NLR高于存活亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 存活亞組及死亡亞組患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP比較（±s）Table 2 Comparison of sTREM-1，PCT，NLR and hs-CRP between survival subgroup and death subgroup

表2 存活亞組及死亡亞組患者sTREM-1、PCT、NLR、hs-CRP比較（±s）Table 2 Comparison of sTREM-1，PCT，NLR and hs-CRP between survival subgroup and death subgroup

組別 例數(shù) sTREM-1（μg/L）PCT（μg/L） NLR hs-CRP（mg/L）存活亞組 66 136.8±3.7 23.6±5.9 10.5±0.9 88.9±44.2死亡亞組 34 144.0±4.9 35.8±9.8 15.6±1.8 93.2±41.6 t值 -9.28 -9.02 -0.53 -0.52 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.58

2.4 BSI患者預(yù)后的影響因素分析 將BSI患者入院后28 d生存情況作為因變量（賦值：存活=0，死亡=1），將表2中有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量（均為實測值），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，sTREM-1、PCT及NLR是BSI患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表3 BSI患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of prognosis of BSI patients

2.5 預(yù)測價值 ROC曲線分析顯示，sTREM-1預(yù)測BSI患者預(yù)后的曲線下面積（AUC）為0.894〔95% CI（0.869，0.945）〕，最佳截斷值為139.5 μg/L，靈敏度為85.8%，特異度為88.1%；PCT預(yù)測BSI患者預(yù)后的 AUC為 0.871〔95% CI（0.801，0.937）〕，最佳截斷值為33.6 μg/L，靈敏度為83.8%，特異度為86.3%；NLR預(yù)測BSI患者預(yù)后的AUC為0.783〔95% CI（0.702，0.869）〕，最佳截斷值為13.2，靈敏度為82.1%，特異度為79.6%，見圖1。

3 討論

近年來由于激素、廣譜抗生素、免疫抑制劑的廣泛使用，惡性腫瘤、糖尿病等患者例數(shù)激增，BSI發(fā)病率、病死率不斷升高。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計，每年北美地區(qū)BSI患病人數(shù)超過575 000人，且近80 000人死亡[8]。病原體侵襲入血后不斷觸發(fā)機體炎癥，發(fā)生炎性級聯(lián)放大反應(yīng)，可導(dǎo)致SIRS甚至多器官功能衰竭，進而加重BSI病情。據(jù)WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，BSI治療不及時者病死率達(dá)80%[9]，而目前，臨床缺乏客觀有效的指標(biāo)來預(yù)測BSI患者的預(yù)后。因此，尋找預(yù)測BSI患者預(yù)后的有效指標(biāo)對指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定合理的治療策略具有重要意義。

圖1 sTREM-1、PCT及NLR對BSI患者預(yù)后預(yù)測價值的ROC曲線Figure 1 ROC curve of prognostic value of sTREM-1，PCT and NLR for BSI patients

BSI病原菌分布呈多樣性，有革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、真菌等，本研究納入的100例BSI患者血培養(yǎng)結(jié)果顯示，革蘭陰性菌占多數(shù)，其中大腸埃希菌檢出率最高，革蘭陽性菌以金黃色葡萄球菌為主，這與2017年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告數(shù)據(jù)一致[10]。

研究表明，sTREM-1介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路可參與炎癥和感染過程的級聯(lián)放大效應(yīng)[11]，國外有研究報道，血清sTREM-1可預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后[12]，且在評估膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度方面sTREM-1優(yōu)于PCT[13]。hs-CRP、PCT是臨床常用的感染及炎性指標(biāo)。PCT在正常機體內(nèi)含量極低（＜0.05 μg/L），當(dāng)細(xì)菌感染機體后PCT迅速升高，由于PCT穩(wěn)定性較好，不受體內(nèi)激素影響，目前常被用于評估重癥感染患者病情、指導(dǎo)抗菌藥治療[14]，PCT對BSI患者預(yù)后的預(yù)測價值在王紹鳴等[15]研究中已有報道。機體獲得性免疫反應(yīng)主要由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，淋巴細(xì)胞正常凋亡可維持機體免疫活性。當(dāng)BSI病情進展至膿毒癥或膿毒性休克時，中性粒細(xì)胞過度激活引起臟器的細(xì)胞壞死，導(dǎo)致器官功能衰竭，而淋巴細(xì)胞過度凋亡又會導(dǎo)致機體免疫力下降[16]，無法及時、有效清除病原菌，最終導(dǎo)致病情進展，甚至死亡。NLR為外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)絕對值與淋巴細(xì)胞計數(shù)絕對值的比值，是可簡單、快捷獲得的炎性指標(biāo)[17]，近年來NLR對感染性疾病患者預(yù)后的預(yù)測價值逐漸成為研究熱點。一項納入330例膿毒癥患者的前瞻性研究結(jié)果顯示，死亡組NLR高于存活組，NLR與膿毒癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18]。TERRADAS等[19]納入2 311例菌血癥患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示，NLR持續(xù)＞7是預(yù)測菌血癥死亡風(fēng)險的標(biāo)志物；入院時NLR對預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥患者28 d內(nèi)病死率有重要價值，持續(xù)高水平NLR可明顯增加嚴(yán)重膿毒癥患者28 d病死率[18]。本研究結(jié)果顯示，死亡亞組患者sTREM-1、PCT、NLR高于存活亞組，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，sTREM-1、PCT、NLR是BSI患者預(yù)后的影響因素，與毛云等[20]、MANDAL等[21]研究結(jié)果相符。ROC曲線分析顯示，sTREM-1、PCT、NLR對BSI患者的預(yù)后有一定預(yù)測價值，且對于sTREM-1≥139.5 μg/L、PCT≥33.6 μg/L、NLR≥13.2的BSI患者，臨床醫(yī)生應(yīng)重視病情，并及時制定合理治療方案，以改善患者預(yù)后。

綜上所述，sTREM-1、PCT和NLR是BSI患者預(yù)后的影響因素，并對預(yù)后具有一定預(yù)測價值；但本研究為單中心研究，樣本量較小，觀察指標(biāo)偏少，不排除存在混雜因素的可能，故本研究結(jié)論仍需開展多中心、大樣本量研究進一步證實。

作者貢獻(xiàn)：李多進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、結(jié)果的分析與解釋，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；胡琴雪、柳巧進行研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集和整理；王建蓉進行統(tǒng)計學(xué)處理；胡琴雪撰寫論文，修訂論文；周曉蓮進行英文的修訂。

本文無利益沖突。