伊伐布雷定治療射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭的臨床療效：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究

劉媛媛，張宏波

射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是以左心室射血分?jǐn)?shù)正常或接近正常為特征，其發(fā)病率占心力衰竭患者的50%[1-2]。HFpEF與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的臨床癥狀及體征類(lèi)似，二者均可降低患者的生活質(zhì)量，且預(yù)后差[3]。研究表明，多種治療心力衰竭的藥物僅對(duì)HFrEF患者有效[4]，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于HFpEF的有效治療藥物較少。既往研究表明，心率（heart rate，HR）升高是心力衰竭（包括HFpEF、HFrEF）患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[5]。伊伐布雷定是一種特異性和選擇性竇房結(jié)起搏電流（If）抑制劑，其在降低HR的作用上獨(dú)立于β-受體阻滯劑效應(yīng)[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，伊伐布雷定可減少HFpEF小鼠的心肌纖維化，改善血管硬度及左心室收縮/舒張功能[7]；另有研究表明，在優(yōu)化內(nèi)科藥物治療的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定可降低HFrEF患者病死率及再入院率[8-9]。但伊伐布雷定是否可使HFpEF患者獲益目前尚不完全明確，且國(guó)外兩項(xiàng)小樣本研究結(jié)果也不一致[10-11]。因此，本研究采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床試驗(yàn)探討伊伐布雷定治療HFpEF的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月—2018年8月保定市第四中心醫(yī)院心內(nèi)科收治的HFpEF患者122例，均符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[12]中的HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥50歲；（2）靜息HR≥70 次/min；（3）心力衰竭病程≥3個(gè)月，且紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)；（4）病情穩(wěn)定；（5）6 min步行距離（6-min walking distance，6MWD）＜450 m；（6）血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平≥300 ng/L；（7）超聲心動(dòng)圖檢查示左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%，且至少合并1項(xiàng)心功能不全相關(guān)指標(biāo)：舒張?jiān)缙谧笮氖页溆俣扰c左房室瓣環(huán)舒張?jiān)缙谘魉俣鹊谋戎担‥/e′）＞13，左房室瓣環(huán)舒張?jiān)缙谘魉俣龋╡′）外側(cè)＜10 cm/s，e′間隔＜8 cm/s，左心房容積指數(shù)（indexed volume of the left atrium，LAVI）＞34 ml/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重瓣膜性疾病、原發(fā)性心肌肥厚、限制性心肌病或浸潤(rùn)性心臟病者；（2）永久性心房顫動(dòng)或近期（＜3個(gè)月）因心房顫動(dòng)住院者；（3）植入起搏器者；（4）合并高血壓且血壓控制不佳。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為研究組61例和對(duì)照組61例，且研究者和患者對(duì)分組情況均不知情。兩組患者男性占比、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、病程、合并癥、NYHA分級(jí)、血壓及藥物治療情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)保定市第四中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 患者入院后均接受常規(guī)內(nèi)科藥物治療，包括β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、利尿劑及他汀類(lèi)藥物、抗血小板聚集藥物等。在此基礎(chǔ)上，治療組患者口服伊伐布雷定（法國(guó)施維雅藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150217），起始劑量為5 mg/d，持續(xù)服用2周后，若患者靜息HR＞60次/min，則增加劑量至7.5 mg/d；若患者靜息HR為50～60次/min，則維持起始劑量；若患者靜息HR＜50次/min或出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩癥狀及體征，則降低劑量至2.5 mg/d。治療期間，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者具體情況調(diào)整用藥劑量，以達(dá)到優(yōu)化HR的目的，但若劑量降至2.5 mg/d后，患者靜息HR仍＜50次/min或存在心動(dòng)過(guò)緩癥狀或體征，則需停止用藥。對(duì)照組患者口服與伊伐布雷定外觀、色澤相似的安慰劑（主要成分為玉米淀粉）。兩組患者均持續(xù)治療8個(gè)月，治療期間禁止服用非二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道阻滯劑、Ⅰ級(jí)抗心律失常藥和細(xì)胞色素P4503A4抑制劑等藥物。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者治療前后6MWD及血漿NT-proBNP水平，其中6MWD按GIANNISTSI等[13]的方法進(jìn)行測(cè)量。（2）分別于治療前后采用多普勒超聲檢測(cè)儀檢測(cè)兩組患者心功能指標(biāo)，包括左房室瓣血流持續(xù)時(shí)間、左心室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）、每搏輸出量、LAVI、動(dòng)脈彈性與心室收縮末期彈性比值（arterial elastance/ventricular end-systolic elastance，Ea/Ees）及HR。檢查期間患者取平臥位或左側(cè)臥位，安裝M3S探頭，調(diào)整探頭頻率為2.0～4.0 MHz，對(duì)患者進(jìn)行多平面掃查。（3）記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括心力衰竭、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心房顫動(dòng)、無(wú)癥狀心動(dòng)過(guò)緩及有癥狀心動(dòng)過(guò)緩。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 6MWD和血漿NT-proBNP水平 兩組患者治療前6MWD、血漿NT-proBNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后6MWD長(zhǎng)于對(duì)照組，血漿NT-proBNP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表 2）。

2.2 心功能指標(biāo) 兩組患者治療前左房室瓣血流持續(xù)時(shí)間、LVEDVI、每搏輸出量、LAVI、Ea/Ees、HR及治療后每搏輸出量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后左房室瓣血流持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，LVEDVI高于對(duì)照組，LAVI、Ea/Ees及HR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表4）。

表2 兩組患者治療前后6MWD和血漿NT-proBNP水平比較（±s）Table 2 Comparison of 6MWD and plasma NT-proBNP level between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后6MWD和血漿NT-proBNP水平比較（±s）Table 2 Comparison of 6MWD and plasma NT-proBNP level between the two groups before and after treatment

注：6MWD=6 min步行距離，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體

組別 例數(shù) 6MWD（m） NT-proBNP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 61 325±42 331±45 376±66 340±54治療組 61 325±38 386±44 387±68 241±47 t值 0 0.638 -0.917 -10.785 P值 1.000 ＜0.001 0.361 ＜0.001

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEDVI=左心室舒張末期容積指數(shù)，LAVI=左心房容積指數(shù)，Ea/Ees=動(dòng)脈彈性與心室收縮末期彈性比值，HR=心率

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 61 459±34 464±37 61.8±6.8 55.0±6.5 74.3±13.5 72.5±13.5 42.4±5.0 38.6±4.4 0.64±0.02 0.65±0.02 75.1±1.8 72.3±1.6治療組 61 453±33 570±58 63.8±7.9 62.0±7.3 76.7±11.3 76.7±11.5 43.3±5.2 38.6±6.1 0.64±0.02 0.60±0.02 74.6±1.8 60.1±1.3 t值 0.824 -12.034 -1.499 -5.593 -1.061 -1.850 -0.970 9.643 0 -13.807 -1.560 -46.498 P 值 0.411 ＜0.001 0.137 ＜0.001 0.289 0.067 0.334 ＜0.001 1.000 ＜0.001 0.121 ＜0.001組別 例數(shù)左房室瓣血流持續(xù)時(shí)間（ms） LVEDVI（ml/m2） 每搏輸出量（ml） LAVI（ml/m2） Ea/Ees HR（次/min）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of adverse raction between the two groups

3 討論

心力衰竭是由于心臟收縮和/或舒張功能障礙導(dǎo)致靜脈回心血液不能完全排出心臟，心排出量下降導(dǎo)致心臟灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙癥候群。心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，發(fā)病率、病死率均較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[14-15]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，約50%的心力衰竭患者為HFpEF[16]。近年HFpEF發(fā)病率以每年約1%的速度上升，預(yù)計(jì)在未來(lái)十年內(nèi)將成為最普遍的心力衰竭表型[3，17]。目前臨床治療HFrEF的藥物種類(lèi)較多，但其治療HFpEF的療效尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，尋找可有效治療HFpEF的方案尤為重要。

作為選擇性和特異性If抑制劑，伊伐布雷定已經(jīng)成為一種調(diào)節(jié)HR的新型藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可減輕HFpEF小鼠心臟纖維化，改善血管硬度及左心室收縮和/或舒張功能[7]。目前關(guān)于伊伐布雷定治療HFpEF的研究報(bào)道較少。KOSMALA等[11]研究表明，伊伐布雷定短期治療可增強(qiáng)HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)能力。日本一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，伊伐布雷定治療6周可明顯降低慢性心力衰竭患者靜息HR[18]，本研究結(jié)果與之相似。研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可降低HR＞70 次/min的HFrEF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)和心力衰竭入院風(fēng)險(xiǎn)[8]。PAL等[10]研究表明，伊伐布雷定可有效改善運(yùn)動(dòng)受限的HFpEF患者的HR。本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后HR低于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果一致。O'NEAL等[19]研究表明，HR與HFpEF患者預(yù)后不良密切相關(guān)；最近一項(xiàng)薈萃分析表明，HR每增加10次/min，HFpEF患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4%〔95% CI（2%，6%）〕，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加6%〔95% CI（2%，10%）〕，心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)增加5%〔95% CI（1%，8%）〕[20]。

伊伐布雷定可通過(guò)選擇性和特異性抑制If來(lái)抑制竇房結(jié)的自發(fā)起搏活動(dòng)，可在降低HR的基礎(chǔ)上不影響心肌收縮和/或舒張功能和外周血管阻力。HFpEF患者HR升高可增加心肌能量消耗，同時(shí)縮短心肌舒張期，致使冠狀動(dòng)脈灌注不足，進(jìn)而導(dǎo)致心功能惡化[21]。本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后6MWD、左房室瓣血流持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，LVEDVI高于對(duì)照組，血漿NT-proBNP水平及LAVI、Ea/Ees低于對(duì)照組，表明伊伐布雷定可有效延長(zhǎng)左房室瓣血流持續(xù)時(shí)間，提高LVEDVI，降低血漿NT-proBNP水平及LAVI、Ea/Ees，并增加6MWD，可見(jiàn)該藥物可有效改善HFpEF患者心功能。此外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明伊伐布雷定并未增加HFpEF患者不良反應(yīng)，具有一定安全性。

綜上所述，伊伐布雷定可有效改善HFpEF患者HR及心功能，且安全性高；但本研究納入樣本量較小，且并未持續(xù)跟蹤調(diào)查，結(jié)論仍需擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：劉媛媛進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋?zhuān)⒇?fù)責(zé)撰寫(xiě)論文及論文的修訂；張宏波負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。