合并線粒體基因突變及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的2型糖尿病1例家系報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

于之瑤 李靜

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 110001

2型糖尿病(T2DM)是一類常見代謝性疾病，以胰島素抵抗(IR)和胰島素分泌障礙為特征。線粒體氧化磷酸化在胰島素介導(dǎo)的糖酵解過程中起重要作用，且部分T2DM患者呈明顯母系遺傳，推測線粒體脫氧核糖核酸(mtDNA)某些突變可能與T2DM的發(fā)生有關(guān)?，F(xiàn)報道合并線粒體mtDNA16189T>C突變伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的T2DM家系1例。

1 病例資料

1.1 先證者 先證者男性，17歲，因“口渴、多飲、多尿1年余”于2019年2月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科?；颊咦?016年12月開始無明顯誘因出現(xiàn)多飲、多食，半年內(nèi)體重增加6 kg，未就醫(yī)診治，2017年5月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診初診為T2DM并住院治療，糖尿病并發(fā)癥、合并癥指標(biāo)分析及相關(guān)檢查見表1、2。2017年出院后予以地特胰島素、二甲雙胍治療，空腹血糖控制在8～10 mmol/L，餐后2 h血糖控制在11～12 mmol/L，之后血糖控制不佳，餐后2 h血糖最高達(dá)20 mmol/L，遂于2019年2月再次住院治療。

既往否認(rèn)腦卒中等病史，2015年于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心理門診診斷為雙相情感障礙(BPD)，規(guī)律應(yīng)用丙戊酸鈉緩釋片0.5 g、阿立哌唑2.5 mg/d，每日 1次，口服至今。

2019年體格檢查：身高183 cm，體重90 kg，體重指數(shù)為26.9 kg/m2。無顏面潮紅、滿月臉及多血質(zhì)貌，無齒齦色素沉著、口鼻增厚，甲狀腺未觸及，頸后無脂肪墊，雙乳房Tanner 3期，無溢乳，腹部無紫紋，陰毛呈男性分布，眼科查體：眼底未見出血及滲出，左眼生理盲點擴(kuò)大，雙眼視神經(jīng)纖維層象限性變薄，黃斑中心凹反射(+)，眼壓增高：右眼25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左眼24 mmHg。

2019年實驗室檢查：入院血漿乳酸測定為31.6 mg/dl，停二甲雙胍1周后復(fù)查降至18.2 mg/dl(參考范圍4.5～19.8 mg/dl)；余相關(guān)指標(biāo)檢查結(jié)果見表1、2。

2019年輔助檢查：純音測聽提示雙耳無神經(jīng)性耳聾，聽力曲線呈高頻略降，見圖1a，顱腦CT平掃未見異常，見圖1b。

詢問病史發(fā)現(xiàn)先證者為獨(dú)生子，母親及外祖母患糖尿病，考慮其母系遺傳方式，結(jié)合先證者血漿乳酸水平升高，對先證者行線粒體基因檢測，發(fā)現(xiàn)其存在mtDNA16189T>C突變(變異比例約95.7%，變異分類屬易感相關(guān))。

診斷：合并線粒體基因突變的T2DM、糖尿病周圍神經(jīng)病變、高乳酸血癥、BPD、重度脂肪肝、高尿酸血癥、高甘油三酯血癥、高總膽固醇血癥、雙眼高度近視、雙眼開角型青光眼。

表1 2017年及2019年先證者糖代謝相關(guān)指標(biāo)、檢查結(jié)果比較

表2 2017年及2019年先證者口服葡萄糖耐量及胰島素釋放試驗結(jié)果

治療：阿卡波糖片100 mg每日3次餐中服用，格列美脲1 mg早餐及晚餐前口服，地特胰島素28 U睡前1次皮下注射，輔酶Q10片20 mg每日3次口服，輔以多烯磷脂酰膽堿膠囊、碳酸氫鈉片、依折麥布片、拉坦前列腺素滴眼液、丙戊酸鈉緩釋片、阿立哌唑治療，4個月后電話隨訪，自述空腹血糖控制在8～9 mmol/L，餐后2 h血糖控制在10～12 mmol/L，較前好轉(zhuǎn)。

1.2 先證者父母 進(jìn)一步收集患者家系成員，先證者外祖母、外祖父已故，其父母接受相應(yīng)調(diào)查，先證者母親線粒體基因檢測提示mtDNA16189T>C突變(變異比例100%)；先證者父親未檢測到線粒體基因突變，該家系線粒體基因測序結(jié)果見表3、圖2，基因檢測由沈陽金域醫(yī)學(xué)檢驗所檢驗完成。

1.2.1 先證者母親 先證者母親，49歲，2015年因急性腦梗死在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院時發(fā)現(xiàn)血糖升高，診斷為T2DM，予以阿卡波糖片、二甲雙胍口服、門冬胰島素注射液3餐前即刻皮下注射，地特胰島素睡前皮下注射治療，空腹血糖可控制在6 mmol/L，餐后2 h血糖可控制于10 mmol/L。2016年空腹血糖可達(dá)12～13 mmol/L，此后血糖控制不佳，又因近4年新發(fā)4次急性腦梗死反復(fù)就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及內(nèi)分泌科，最后一次于2018年10月就診于內(nèi)分泌科。

表3 該家系2019年基因測序結(jié)果

既往高血壓10余年，否認(rèn)其他病史。3年前左眼視力減退、眼底出血，全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后。

2015年12月2日因右側(cè)頂葉急性腦梗死(ACI)于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療；2015年12月30日因右半卵圓中心ACI于神經(jīng)內(nèi)科住院治療；2016年3月16日患右頂葉ACI于神經(jīng)內(nèi)科住院治療，2018年末次住院期間出現(xiàn)頭暈走路不穩(wěn)，診斷為右側(cè)小腦ACI。

2018年體格檢查：神清語明，身高164 cm，體重80 kg，體重指數(shù)31.25 kg/m2，血壓146/86 mmHg。無顏面潮紅、滿月臉及多血質(zhì)貌，甲狀腺未觸及，頸后無脂肪墊，四肢肌力V級，肌張力正常。眼科查體：雙眼可見糖尿病視網(wǎng)膜病變，全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后。

2018年實驗室檢查：HbA1c 7.40%；尿常規(guī)：蛋白(+)，尿白蛋白/尿肌酐：347.83 mg/g；血脂分析：血清甘油三酯2.90 mmol/L，血清低密度脂蛋白-膽固醇3.86 mmol/L；穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR) 9.41，口服葡萄糖耐量試驗及胰島素釋放試驗結(jié)果見表4。

2018年輔助檢查：肌電圖：周圍神經(jīng)損害。顱腦核磁共振平掃+彌散成像見圖3，提示右側(cè)半卵圓中心、側(cè)腦室周圍、基底節(jié)區(qū)、左側(cè)小腦半球多發(fā)斑點片狀長T2信號影，腦內(nèi)多發(fā)腔梗缺血灶及小軟化灶，右側(cè)小腦半球近期腔梗死、小缺血灶，診斷右側(cè)小腦ACI。磁共振提示腦內(nèi)最大缺血灶直徑小于1.5 cm，符合缺血性腦卒中TOAST分型中的小動脈閉塞性卒中或腔隙性卒中(SAO)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

表4 先證者母親2018年10月口服葡萄糖耐量試驗及胰島素釋放試驗

診斷：合并線粒體基因突變的T2DM、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變(全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后)、糖尿病腎病(臨床蛋白尿期)、高甘油三酯血癥、高血壓3級(很高危)、多發(fā)腔隙性腦梗死。

治療：達(dá)格列凈10 mg早餐前口服，門冬胰島素30注射液早晚各20 U餐前皮下注射，輔以甲鈷胺分散片、木丹顆粒、阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片治療。

1.2.2 先證者父親 先證者父親，49歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高1年”于2017年2月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科門診，治療之前完善實驗室檢驗：葡萄糖測定：0 min：5.71 mmol/L，30 min：12.21 mmol/L，60 min：13.95 mmol/L，120 min：13.09 mmol/L；HbA1c 5.3%；血脂分析：血清甘油三酯2.03 mmol/L；余血清尿酸、肝腎功能、尿常規(guī)未見異常。診斷“T2DM、高甘油三酯血癥”，維格列汀50 mg，2次/d，口服，二甲雙胍0.5 g，3次/d，口服治療，降糖治療后空腹血糖控制在6 mmol/L，餐后2 h血糖控制在8 mmol/L。

2 討論

mtDNA16189T>C突變致T2DM的發(fā)病機(jī)制至今未明，16189位點位于mtDNA的D環(huán)高變區(qū)，包含H鏈的復(fù)制起點，在線粒體基因轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程中起調(diào)控作用。有報道稱結(jié)合在16189位點的線粒體單鏈DNA結(jié)合蛋白(mtSSB)可維持D環(huán)及mtDNA穩(wěn)定，維持mtDNA含量[2]。研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA 16189 T>C突變降低了mtSSB的結(jié)合親和力，減少線粒體DNA含量[2-4]。另有報道稱，mtDNA16189T>C轉(zhuǎn)變可能會形成多胞嘧啶鏈，造成mtDNA復(fù)制缺陷及DNA復(fù)制速度減慢，使基因調(diào)控區(qū)重復(fù)序列的長度改變，造成呼吸鏈功能受損[5-6]。一方面阻礙ATP產(chǎn)生，進(jìn)而影響胰島素敏感組織的血糖攝取以及糖代謝，導(dǎo)致外周組織胰島素抵抗，從而增加T2DM發(fā)病風(fēng)險；另一方面導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，應(yīng)對氧化應(yīng)激損傷的能力下降[7-9]。

本例先證者及其母親均診斷為攜帶mtDNA16189T>C突變的T2DM。1998年P(guān)oulton等[10]首次提出mtDNA16189位核苷酸為C者HOMA-IR顯著高于T者，mtDNA 16189 T>C突變與胰島素抵抗有關(guān)，認(rèn)為mtDNA 16189 T>C突變是糖尿病易感基因，在其他因素共同作用下(如家族史、體重指數(shù)或其他的糖尿病易感基因相互作用)可加重IR或促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能衰竭，進(jìn)一步導(dǎo)致糖尿病。隨后國內(nèi)外進(jìn)行了大量研究得出結(jié)論認(rèn)為mtDNA 16189 T>C突變與IR及T2DM有關(guān)[3,11-12]。更有研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA16189T>C突變是HOMA-IR的獨(dú)立危險因素(P=0.037)[13]。此外，體重指數(shù)明顯增加，可使氧化應(yīng)激狀態(tài)惡化，影響線粒體代償功能，促使攜帶mtDNA16189T>C突變的T2DM患者疾病進(jìn)展[9,11]。本例先證者及其母親體重指數(shù)明顯增加。雖然大量研究證明mtDNA16189T>C突變與T2DM有關(guān)，但仍有爭議。Chinnery等[14]薈萃分析提示，在高加索人T2DM發(fā)病與mtDNA16189T>C突變未見確切相關(guān)，多個研究數(shù)據(jù)顯示亞洲人mtDNA16189T>C突變率高于高加索人，可以推測mtDNA16189T>C突變可能存在種族異質(zhì)性，還需進(jìn)行更大樣本量、更多元因素的分析。

本例家系報道中，先證者及其母親攜帶mtDNA 16189 T>C突變均合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。本例先證者患有BPD，尚無神經(jīng)系統(tǒng)確切定位性病理基礎(chǔ)。有報道稱其發(fā)病機(jī)制與鈣離子調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致5-羥色胺能神經(jīng)元超興奮性有關(guān)[15]。近年Cataldo等[16]發(fā)現(xiàn)BPD患者額葉前部皮質(zhì)內(nèi)線粒體體積明顯縮小，推測BPD患者存在線粒體功能損傷。多種線粒體基因突變?nèi)鏼tDNA3243A>G突變、mtDNA3644T>C突變、mtDNA5178A>C突變及mtDNA10398A>G突變可能與BPD有關(guān)[17-20]，但mtDNA16189T>C突變是否可引起B(yǎng)PD在本例報道前鮮有報道，因此mtDNA16189T>C突變與BPD直接相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

本例先證者母親4年前急性腦梗死，于神經(jīng)內(nèi)科住院期間初診為T2DM，此后4年內(nèi)共發(fā)作4次急性腦梗死。Liou等[21]對307例腦梗死患者和294例健康對照組篩查mtDNA16189T>C突變，并將腦梗死患者按TOAST分型分為4個亞組，發(fā)現(xiàn)腦梗死患者mtDNA16189T>C突變率高于健康對照者(P<0.05)，腦梗死患者中SAO亞組突變率最高(P<0.05)，提示mtDNA16189T>C突變對小血管的影響最為顯著。本例先證者母親腦內(nèi)多發(fā)腔梗缺血灶及小軟化灶，最大缺血灶直徑小于1.5 cm，符合急性缺血性腦卒中TOAST分型中SAO的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

合并mtDNA16189T>C突變的T2DM早期無特異性臨床表現(xiàn)，誤診、漏診率較高。本病區(qū)別于普通T2DM及經(jīng)典線粒體tRNALeu(UUR)3243A→G突變所致糖尿病的特點有：T2DM首選二甲雙胍類藥物治療后無血漿乳酸水平升高，經(jīng)典線粒體tRNALeu(UUR)3243A→G突變所致糖尿病以胰島功能不足為主，需要胰島素治療，而合并mtDNA16189T>C突變的T2DM以IR伴胰島素相對不足為特點，并不必須使用胰島素治療，且如誤用二甲雙胍類藥物治療后血糖可以得到控制，但是其血乳酸水平會升高，此類伴有mtDNA16189T>C突變的T2DM治療方案上可根據(jù)胰島功能，采用其他種類藥物如鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2抑制劑、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑及磺脲類等藥物進(jìn)行治療。

綜上所述，mtDNA16189T>C突變與T2DM、SAO有關(guān)，與BPD的關(guān)系仍需進(jìn)一步臨床觀察與探究。合并mtDNA16189T>C突變的T2DM臨床特點可有母系遺傳史、神經(jīng)性耳聾或聽力下降等。因此臨床上已確診的T2DM患者中，如有母系遺傳史、患有神經(jīng)性耳聾或聽力下降、服用二甲雙胍后血乳酸水平升高，可進(jìn)一步進(jìn)行線粒體基因檢測，并積極防治、篩查心腦血管疾病。