肥胖所致脂肪胰及其對2型糖尿病的影響

戴劉宴 俞琳 許嵐 馮晨

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 214000

隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，中國人群中糖尿病和肥胖的患病率均有大幅度上升[1]。其中，超重與肥胖人群的糖尿病患病率高達12.8%和18.5%。從兒童到成人，肥胖嚴(yán)重影響著人類健康，與2型糖尿病、代謝綜合征、心腦血管疾病等都密不可分。肥胖人群機體內(nèi)的游離脂肪酸過多，與甘油結(jié)合后存儲于脂肪細胞，一旦超過脂肪組織的存儲能力，脂肪就會異位沉積在非脂肪組織如肝臟、心臟、肌肉、腎臟和胰腺，并通過脂毒性損害靶器官功能[2]。人們對于肝臟和肌肉組織中的異位脂肪沉積已有深入研究，發(fā)現(xiàn)其與2型糖尿病患者胰島功能受損密切相關(guān)。但受限于胰腺組織獲取困難以及影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，有關(guān)脂肪胰的認(rèn)知非常薄弱。胰腺異位脂肪沉積的概念在1966年首次出現(xiàn)后經(jīng)過了多次變化，2011年Smits和van Geenen[3]將其命名為脂肪胰，是目前研究多采用的命名方式,見表1。本文將對脂肪胰的流行病學(xué)、發(fā)病機制、診斷方法的相關(guān)研究進行概述，并總結(jié)肥胖所致脂肪胰對2型糖尿病和β細胞功能的影響。

1 脂肪胰

1.1 流行病學(xué) 由于沒有標(biāo)準(zhǔn)的診斷方法，目前尚缺乏有關(guān)脂肪胰的大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。利用腹部B超、胰腺CT和MRI檢查，初步估計脂肪胰的患病率為16%～35%[12]。美國一項橫斷面研究表明，兒童發(fā)生脂肪胰的比例達到了10%，提示脂肪胰患病率高、發(fā)病年齡早，可能會對胰腺內(nèi)、外分泌功能和全身代謝性疾病產(chǎn)生重要影響[13]。

表1 胰腺脂肪沉積的命名與定義

1.2 發(fā)病機制 脂肪胰的病因很多，主要包括肥胖、酗酒、藥物、炎性反應(yīng)和先天性疾病等。其病理生理機制尚不明確，目前研究認(rèn)為存在以下兩種可能：(1)脂肪替代：胰腺腺泡細胞死亡，隨后被脂肪組織替代，胰腺實質(zhì)壞死的主要因素包括囊性纖維化、Shwachman-Bodian-Diamond綜合征、Johanson-Blizzard綜合征等先天性疾病，以及酗酒、病毒感染、鐵過載(血色病)、藥物(皮質(zhì)類固醇、吉西他濱、羅格列酮)和導(dǎo)管阻塞(慢性阻塞性胰腺炎)。(2)脂肪浸潤：肥胖是主要的發(fā)病因素，胰腺細胞內(nèi)甘油三酯的累積[3]。

肥胖可以導(dǎo)致皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪增加，其中內(nèi)臟脂肪與胰腺和肝臟異位脂肪沉積關(guān)系密切。內(nèi)臟脂肪組織能釋放大量的脂肪因子和促炎因子，促進甘油三酯分解，從而增加循環(huán)中的游離脂肪酸水平。而機體對游離脂肪酸利用率的提高導(dǎo)致胰腺和肝臟中產(chǎn)生多余的脂肪細胞并形成異位脂肪沉積。在肥胖人群中，脂肪胰和脂肪肝往往伴隨發(fā)生，提示其發(fā)病機制可能存在相似性[14]。動物研究發(fā)現(xiàn)，在第3～15周高脂飲食喂養(yǎng)大鼠中出現(xiàn)了胰腺而非肝臟脂肪明顯增加，表明胰腺可能對脂肪沉積更敏感，脂肪胰的發(fā)生可能早于脂肪肝[10]。

1.3 診斷方法

1.3.1 組織學(xué)檢查 脂肪胰在組織學(xué)上主要表現(xiàn)為胰腺細胞被脂肪浸潤或替代，是診斷脂肪胰的“金標(biāo)準(zhǔn)”。與脂肪肝不同的是，脂肪在胰腺上的異位沉積多是不均勻的，Mortelé等[15]根據(jù)脂肪分布區(qū)域的不同將其分為4類：1A(約占35%)：脂肪沉積于胰頭，對鉤突和膽周區(qū)域無影響；1B(約占35%)：脂肪沉積于胰頭、胰頸、胰體，對鉤突和膽周區(qū)域無影響；2A(約占12%)：脂肪沉積于胰頭、鉤突，對膽周區(qū)域無影響；2B(約占18%)：脂肪沉積于整個胰腺。由于胰腺在解剖學(xué)上定位于人體的后腹膜，其組織病理極難獲取，并且脂肪在胰腺中的不均勻分布導(dǎo)致取材不能準(zhǔn)確反映出患者胰腺脂肪沉積的嚴(yán)重程度，故目前組織學(xué)檢查在脂肪胰診斷方面的應(yīng)用有限。

1.3.2 影像學(xué)檢查 超聲、CT和MRI等都可被用于脂肪胰的檢測，但目前仍沒有公認(rèn)的診斷方法和分級標(biāo)準(zhǔn)。

經(jīng)腹超聲具有操作簡便、費用低廉等優(yōu)點，在臨床上應(yīng)用廣泛，可以用于脂肪胰的篩查。但其在胰腺脂肪面積的測量和脂肪胰診斷方面存在諸多缺陷，需要進一步行CT或MRI檢查明確。超聲下檢測胰腺組織會受到胃腸道積氣和操作者主觀判斷的影響，尤其在肥胖人群中胰腺常不可見。與此同時，胰腺纖維化等疾病在超聲下同樣表現(xiàn)為高回聲信號，與脂肪沉積較難區(qū)分[16]。超聲內(nèi)鏡與經(jīng)腹超聲相比，因探頭更接近胰腺從而可以獲取較高的分辨率，但考慮到侵入性操作帶來的風(fēng)險，其在檢測胰腺脂肪沉積方面的應(yīng)用也十分有限。

CT作為臨床上檢測腹部臟器的常用影像學(xué)方法，對于脂肪胰有較高的診斷價值。與脂肪肝檢測類似，CT下胰腺脂肪的密度(HU值)比脾臟低；若整個胰腺都發(fā)生脂肪變性，其HU值則與脂肪組織完全相同[17]。故認(rèn)為CT對于脂肪胰的檢測具有較高的敏感性和特異性，但目前尚無公認(rèn)的診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)。更多研究發(fā)現(xiàn)，CT平掃或增強對于脂肪胰的檢測結(jié)果無顯著性差異，檢查時不需要靜脈應(yīng)用造影劑對胰腺組織進行增強。Saisho[18]認(rèn)為CT所測得的胰腺脂肪面積低于組織學(xué)結(jié)果，在胰腺脂肪面積的評估上沒有MRI準(zhǔn)確。

MRI對軟組織的分辨率高，能精確測量胰腺脂肪含量，與CT相比沒有輻射，是檢測胰臟脂肪面積的首選方法。目前應(yīng)用于胰腺脂肪定量測量的MRI方法主要包括化學(xué)位移成像(CSI)、磁共振波譜(MRS)和Dixon技術(shù)：(1)CSI的原理是利用水與脂肪的不同頻移生成同相和反相的圖像，其中水與脂肪的凈磁化矢量信號分別作為最大和最小值。CSI需要對圖像進行后處理，工作站會對系統(tǒng)重建獲得的胰腺脂肪分?jǐn)?shù)圖進行測量，在胰腺實質(zhì)上的相應(yīng)位置放置計算區(qū)域，從而得出胰腺脂肪含量分?jǐn)?shù)(PFVF)。但其結(jié)果受T1值、T2值以及脂質(zhì)子的不均一性影響，導(dǎo)致準(zhǔn)確性下降[19]。(2)MRS中以氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)技術(shù)最為常用，憑借其高敏感度和特異度，在所有無創(chuàng)檢測方法中可以作為內(nèi)臟脂肪含量測定的金標(biāo)準(zhǔn)。但其操作時間較長，需要軟件進一步處理數(shù)據(jù)，同時患者呼吸對測量結(jié)果也有一定的影響，因此目前臨床使用較為受限，更多用于科研領(lǐng)域。(3)Dixon技術(shù)是近年來的新興技術(shù)，通過對同相和反相自旋回波圖像進行后處理，利用水和脂質(zhì)子之間不同的化學(xué)位移，產(chǎn)生選擇性水或選擇性脂肪圖像，但其結(jié)果會受到T1和T2弛豫效應(yīng)的影響[20]。新發(fā)展的mDixon技術(shù)在測量胰腺脂肪含量時與MRS相比，表現(xiàn)出良好的相關(guān)性，但在脂肪含量較低時其檢測的敏感性會受到一定影響。非對稱回波最小二乘估算法迭代水脂分離序列(IDEAL-IQ)技術(shù)同樣由Dixon技術(shù)發(fā)展而來，它能分別產(chǎn)生脂肪和水的圖像，同時能達到最理想的信噪比，在測量胰腺脂肪分?jǐn)?shù)時要優(yōu)于MRS。mDixon和IDEAL-IQ技術(shù)均無需進行軟件后處理，使用便捷、重復(fù)性好，是定量檢測胰腺脂肪沉積的可靠方法，可用于未來的進一步研究，見表2。

表2 脂肪胰的影像學(xué)檢測方法對比

2 脂肪胰與2型糖尿病

目前研究認(rèn)為，肥胖相關(guān)胰腺脂肪沉積可能通過慢性炎性反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和瘦素抵抗等多種途徑引起β細胞分泌功能受損和胰島素抵抗，最終導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生或進展。(1)慢性炎性反應(yīng)：肥胖人群胰腺內(nèi)沉積的過剩脂肪釋放出大量游離脂肪酸，與Toll樣受體4(TLR4)結(jié)合后通過激活核因子-κB信號通路誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致胰島β細胞凋亡；同時，促炎因子的釋放反過來又能刺激脂肪細胞分解產(chǎn)生游離脂肪酸，從而形成正反饋環(huán)路[21]。脂肪細胞自身還可以釋放出腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)等細胞因子，肥胖人群脂肪組織中的TNF-α水平是正常人群的2.5倍，這些細胞因子與胰島素抵抗相關(guān)。進一步研究表明，TNF-α可以與腫瘤壞死因子受體p55(P55TNFR)結(jié)合，引起胰島素受體磷酸化，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[22]。IL-6與體重指數(shù)呈正相關(guān)，通過促進胰島素受體底物-1絲氨酸磷酸化，影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Larsen等[23]通過給2型糖尿病患者皮下注射白細胞介素受體拮抗劑，減輕了機體炎性反應(yīng)，改善了患者β細胞分泌功能和胰島素抵抗。(2)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：肥胖患者和高脂喂養(yǎng)大鼠的胰腺組織切片中都被發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激現(xiàn)象。過剩的脂肪細胞通過消耗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子，引起蛋白質(zhì)錯誤折疊或未折疊，從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能損傷。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以通過激活CCAAT-增強子結(jié)合蛋白(C/EBP)同源蛋白通路誘導(dǎo)胰島β細胞凋亡，而敲除C/EBP同源蛋白基因能減輕胰島β細胞功能損傷[24]。(3)瘦素抵抗：瘦素由脂肪細胞分泌，具有促進脂肪分解、抑制胰島素分泌等作用。肥胖患者體內(nèi)瘦素分泌增多，長期的高瘦素刺激導(dǎo)致胰島β細胞上的瘦素受體對瘦素不敏感，引起瘦素抵抗，從而導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島素抵抗。與此同時，瘦素抵抗還會反過來減少瘦素對脂肪合成的抑制作用，加重胰腺內(nèi)的脂肪沉積。

研究表明，脂肪胰的發(fā)生早于2型糖尿病。Heni等[25]對空腹血糖受損和糖耐量減低人群進行胰腺MRI檢查，發(fā)現(xiàn)其胰腺脂肪含量與胰島素分泌能力呈負相關(guān)。Dong等[26]利用MRI檢測的胰腺脂肪含量分?jǐn)?shù)在2型糖尿病患者中最高，其次為糖耐量異常人群，而正常人群則最低。我國一項納入7 464名受試者的橫斷面研究表明，脂肪胰是糖尿病前期和糖尿病發(fā)生的獨立危險因素[27]。動物實驗中同樣發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，肥胖大鼠胰腺脂肪含量顯著增加，隨后逐漸出現(xiàn)胰島素水平下降，并最終發(fā)展為糖尿病。Nadarajah等[28]發(fā)現(xiàn)，糖尿病組胰腺尾部脂肪含量顯著高于肝臟、胰頭和胰尾，預(yù)測胰尾脂肪含量大于10%者4年內(nèi)發(fā)展為2型糖尿病的敏感性為45.5%，特異性為81.3%。

肥胖導(dǎo)致的胰腺脂肪沉積可以通過控制飲食、增加運動、減輕體重以及合理用藥來改善。Muollo等[29]對納入研究的肥胖患者進行飲食和運動管理后，體重平均減輕了9%，其胰腺脂肪含量也相應(yīng)減少了42%。Jiang等[30]在對超重和肥胖的非糖尿病參與者實施了12周的飲食干預(yù)，并隨訪38周，發(fā)現(xiàn)胰臟脂肪含量顯著下降。二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物干預(yù)也可以通過減輕胰腺脂肪的沉積改善β細胞功能，從而減少2型糖尿病的發(fā)生[31]。所以，早期識別脂肪胰，并通過飲食、運動或藥物的有效干預(yù)，可以有助于保護胰島功能并避免發(fā)展為2型糖尿病。

綜上所述，肥胖可導(dǎo)致機體中過剩的脂肪異位沉積在胰腺、肝臟等組織。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，脂肪胰與脂肪肝關(guān)系密切，在人群中患病率高、發(fā)病年齡早。由于胰腺組織病理獲取困難，目前對于脂肪胰的發(fā)病機制和靶器官危害尚不明確，也缺少公認(rèn)的疾病診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)腹超聲多用于脂肪胰的篩查，需進一步行CT或MRI進行影像學(xué)診斷，同時MRI還可以定量測定胰腺脂肪面積。脂肪胰的發(fā)生早于2型糖尿病，通過脂毒性損傷β細胞功能。通過控制飲食、增加運動、減輕體重以及合理用藥，可以有效減少胰腺脂肪含量，改善β細胞功能，從而減少2型糖尿病的發(fā)生。如何通過臨床指標(biāo)及影像學(xué)檢查早期篩查、診斷脂肪胰，以及評估脂肪沉積對胰腺內(nèi)外分泌功能、急慢性炎性反應(yīng)和腫瘤的影響，都需要在未來進行進一步的臨床和基礎(chǔ)研究來明確。