早期生理鹽水復(fù)蘇后膿毒癥患者血清氯水平與急性腎損傷的關(guān)系*

李娜，王美霞，韓繼斌，李瑤，趙蘭，姚哲放

（1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山西 太原 030001）

膿毒癥為感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)從而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，其全國(guó)病死率較10年前提高了11.4%[1-2]。早期啟動(dòng)液體復(fù)蘇是膿毒癥休克患者治療的基石，也可以顯著改善急危重癥患者的預(yù)后[3]。2016年國(guó)際膿毒癥或膿毒癥性休克拯救運(yùn)動(dòng)指南[4]推薦對(duì)膿毒癥休克所致的組織低灌注進(jìn)行液體復(fù)蘇時(shí)，首選平衡液或者晶體液。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，生理鹽水便宜、易得，是最常用來(lái)進(jìn)行液體復(fù)蘇的晶體液[5]。SELF 等[6]和SEMLER 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)生理鹽水復(fù)蘇后患者血清氯水平明顯升高，機(jī)體出現(xiàn)代謝性酸中毒，影響腎臟功能。眾所周知，急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是膿毒癥患者常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率高達(dá)50%，病死率高達(dá)70%左右[8-9]。有研究發(fā)現(xiàn)盡早啟動(dòng)液體復(fù)蘇治療有益于增加組織灌注壓，降低AKI 發(fā)病率[10]。膿毒癥休克患者復(fù)蘇液體的選擇至今仍是討論的焦點(diǎn)，究竟臨床醫(yī)生應(yīng)該選擇哪種晶體液？生理鹽水復(fù)蘇后血清高氯血癥的變化與AKI 的關(guān)系，都一直是研究熱點(diǎn)。因此，本實(shí)驗(yàn)采用回顧性隊(duì)列研究的方法，分析膿毒癥患者經(jīng)生理鹽水早期液體復(fù)蘇72 h 后血清氯離子水平與AKI 發(fā)生的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月—2019年5月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治并用生理鹽水早期復(fù)蘇的200 例膿毒癥或膿毒癥休克患者。患者在擬診斷為膿毒癥或膿毒癥休克后前3 h 內(nèi)以30 ml/kg 的生理鹽水進(jìn)行早期液體復(fù)蘇治療，隨后通過評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，指導(dǎo)下一步的液體復(fù)蘇治療。除液體復(fù)蘇外的其他治療均依據(jù)2016年國(guó)際膿毒癥或膿毒癥性休克拯救運(yùn)動(dòng)指南[4]推薦進(jìn)行救治。其中男性117 例，女性83 例；平均年齡（49.34±6.57）歲；罹患高血壓44 例，糖尿病20 例，慢性阻塞性肺疾病13 例，肝硬化6 例，缺血性心肌病7 例，膽囊切除術(shù)25 例，剖宮產(chǎn)15 例，脾切除術(shù)13 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合Sepsis 3.0 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②AKI 的診斷采用2012年KDIGO 診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，即48 h 內(nèi)腎功能急劇下降，血清肌酐上升＞0.3 mg/dl或上升＞50%；③年齡18～75 歲；④序慣性臟器衰竭評(píng)估評(píng)分為2～13 分[12]；⑤預(yù)計(jì)生存期＞3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷膿毒癥的時(shí)間已經(jīng)＞24 h；②存在影響生存的嚴(yán)重原發(fā)疾病，包括：未控制已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移且不能切除的惡性腫瘤、心臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、血液病、人類免疫缺陷病毒感染等；③肝或腎單項(xiàng)序慣性臟器衰竭評(píng)估評(píng)分≥3 分的肝、腎功能障礙；④近6 個(gè)月內(nèi)持續(xù)使用免疫抑制劑或進(jìn)行器官移植；⑤慢性腎衰竭或正進(jìn)行腎替代治療。

1.2 方法

根據(jù)生理鹽水復(fù)蘇72 h 后的血氯濃度，將患者分為高氯血癥組（≥110 mmol/L）和非高氯血癥組（＜110 mmol/L），分別有75 和125 例。收集患者入院時(shí)初始血清氯離子濃度及復(fù)蘇72 h 后最高血清氯離子濃度、肌酐清除率（creatinine clearance rate, Ccr）、初始急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ, APACHE Ⅱ）評(píng)分、機(jī)械通氣及腎替代治療，并計(jì)算72 h 后血清氯離子濃度的變化。72 h 后血清氯離子濃度變化值=72 h 后血清最高氯離子濃度-初始血清氯離子濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）或構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗(yàn)；影響因素的分析采用Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組患者初始血清氯離子濃度、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、缺血性心肌病、膽囊切除術(shù)、剖宮產(chǎn)切除術(shù)及脾切除術(shù)史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者年齡、性別、機(jī)械通氣、腎替代治療、Ccr、APACHE Ⅱ評(píng)分、72 h 后最高血清氯離子濃度及72 h 后血清氯離子濃度變化值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組患者AKI 發(fā)病率比較

患者AKI 總發(fā)病率為24.00%（48/200），高氯血癥組AKI 發(fā)病率為37.33%（28/75），非高氯血癥組為16.00%（20/125）。兩組患者AKI 發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.652，P=0.016），高氯血癥組較非高氯血癥組高。

2.3 AKI 氯離子參數(shù)影響因素的單因素Logistic回歸分析

以患者是否有AKI 作為因變量，以氯離子參數(shù)作為自變量，建立單因素Logistic 回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。非高氯血癥組72 h 后血清氯離子濃度變化值為（1.50±5.45）mmol/L，高氯血癥組為（5.50±3.78）mmol/L，選取兩者較為接近的值作為本實(shí)驗(yàn)72h后血清氯離子濃度變化值的閾值，即72 h 后血清氯離子濃度變化值≥1.5 mmol/L 和72 h 后血清氯離子濃度變化值≥5.5 mmol/L。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初始血清氯離子濃度與AKI 無(wú)關(guān)（P＞0.05）。72 h 后最高血清氯離子濃度與AKI 有關(guān)（P＜0.05）。72 h 后血清氯離子濃度變化值≥1.5 mmol/L 和72 h 后血清氯離子濃度變化值≥5.5 mmol/L 與AKI 也有關(guān)（P＜0.05）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)72 h 后血清氯離子濃度變化值與AKI 存在量效關(guān)系，72 h 后血清氯離子濃度變化值越大，AKI 發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)越高，即72 h 后血清氯離子濃度變化值每增加1.5 mmol/L時(shí)，AKI 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.300 倍，72 h 后血清氯離子濃度變化值每增加5.5 mmol/L 時(shí)，AKI 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加5.712 倍。見表2。

2.4 影響AKI 發(fā)病的多因素Logistic 回歸分析

選取P＜0.100 的指標(biāo)作為自變量，以患者是否有AKI 作為因變量，建立多因素Logistic 回歸模型，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。校正兩組基線差異（如年齡、性別、Ccr、機(jī)械通氣、腎替代治療）后發(fā)現(xiàn)，APACHE Ⅱ評(píng)分、72 h 后最高血清氯離子濃度和72 h 后血清氯離子濃度變化值是AKI 發(fā)病的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表2 AKI 氯離子參數(shù)影響因素的單因素Logistic 回歸分析參數(shù)

表3 影響AKI 發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析參數(shù)

3 討論

膿毒癥可引起機(jī)體產(chǎn)生和釋放大量的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重受損，血管收縮和舒張功能失調(diào)，引起微循環(huán)障礙所產(chǎn)生的組織低灌注，是造成器官功能障礙的核心因素[13]。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)膿毒性休克患者入院6 h 內(nèi)實(shí)施早期目標(biāo)導(dǎo)向治療有助于改善器官功能[14]。其中，實(shí)施容量替代治療是關(guān)鍵。我國(guó)2018年膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南[15]推薦晶體液作為早期液體復(fù)蘇的首選，不建議使用羥乙基淀粉進(jìn)行容量替代治療。因?yàn)槠浞堑荒芨纳苹颊呓诤瓦h(yuǎn)期生存率，反而延長(zhǎng)住院時(shí)間，減少血小板數(shù)量、降低凝血因子VⅢ的生物活性[16]。但選擇何種復(fù)蘇液體更好，仍然沒有定論。目前生理鹽水是臨床上最常應(yīng)用的輸注液體。但愈來(lái)愈多的人注意到大量輸注生理鹽水容易導(dǎo)致高氯血癥，而腎臟是調(diào)節(jié)氯穩(wěn)態(tài)的主要器官。因此，短期大量輸注生理鹽水之后引發(fā)的高氯血癥與腎損傷的關(guān)系，成為研究的熱點(diǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)生理鹽水復(fù)蘇72 h 后出現(xiàn)75 例高氯血癥患者，這可能與生理鹽水中氯離子濃度高于人體血漿氯離子濃度的50%有關(guān)。而腎臟對(duì)機(jī)體氯穩(wěn)態(tài)的維持需要2 d 甚至更久，這種超生理濃度的血清氯增加了腎臟代謝的負(fù)擔(dān)。本研究顯示研究對(duì)象總體AKI 發(fā)病率為24.00%，高氯組為37.33%，說明生理鹽水復(fù)蘇72 h 后血清高氯可誘發(fā)AKI。其發(fā)生機(jī)制可能由于短時(shí)間氯離子水平急速上升，作用于腎致密斑處，激活管-球反饋系統(tǒng)，使腎血管收縮，腎皮質(zhì)的灌注減少，腎小球?yàn)V過率急劇降低，導(dǎo)致AKI。雖然兩組患者性別、年齡、Ccr、機(jī)械通氣、腎替代治療及APACHE Ⅱ評(píng)分均存在差異，會(huì)增加AKI 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但是本實(shí)驗(yàn)通過多因素回歸分析校正后得出，APACHE Ⅱ評(píng)分、72 h 后最高血清氯離子濃度及72 h后血清氯離子濃度變化值仍是AKI 的危險(xiǎn)因素。這與徐俊賢等[17]研究結(jié)果相一致，但不同之處在于，本實(shí)驗(yàn)入選的研究對(duì)象均是使用生理鹽水完成早期液體復(fù)蘇，可以排除其他復(fù)蘇溶液成分對(duì)氯離子水平的干擾。

本研究著重揭示氯離子與AKI 的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)初始血清氯離子濃度與AKI 無(wú)關(guān)，而72 h 后血清氯離子濃度變化值、72 h 后最高血清氯離子濃度與AKI 有關(guān)，與無(wú)論是否排除混雜因素?zé)o關(guān)。但NEYRA 等[18]認(rèn)為初始血清氯離子濃度與AKI 有關(guān)，可能與本實(shí)驗(yàn)不同之處在于收集的是生理鹽水復(fù)蘇后的氯離子。同時(shí)發(fā)現(xiàn)72 h 后血清氯離子濃度變化值與AKI 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，比72 h 后最高血清氯離子濃度的相關(guān)性更大。當(dāng)72 h 后血清氯離子濃度變化值由1.5 mmol/L增至5.5 mmol/L時(shí)，AKI的OR值由1.300上升至5.712，由此數(shù)據(jù)得出，72 h 后血清氯離子濃度變化值是AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著72 h 后血清氯離子濃度變化值的不斷增加，AKI 的發(fā)病率不斷上升。這就為重癥監(jiān)護(hù)室中膿毒癥或膿毒性休克患者液體復(fù)蘇類型的選擇及復(fù)蘇效果的評(píng)估提供了一定的參考價(jià)值，提醒臨床醫(yī)師需要高度重視血清氯離子濃度對(duì)患者預(yù)后的影響，同時(shí)也可把血清氯離子濃度作為評(píng)價(jià)膿毒癥患者液體復(fù)蘇效果及對(duì)患者器官功能影響的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

本研究還發(fā)現(xiàn)高氯血癥與腎替代治療、機(jī)械通氣有關(guān)。腎替代治療可清除AKI 患者機(jī)體炎癥介質(zhì)，降低血、尿中AKI 的標(biāo)志物，而機(jī)械通氣是最常見的呼吸支持手段[19]。劉禎祥[20]發(fā)現(xiàn)連續(xù)性腎臟替代治療可以提高膿毒癥患者的臨床療效。但李青霖等[21]和張曉利等[22]卻發(fā)現(xiàn)過早啟用機(jī)械通氣，可增加高齡患者AKI 的發(fā)病率，主要是通過增加胸腔內(nèi)壓，明顯減少回心血量，致使腎組織灌注不足?？赡苁且陨蠈?shí)驗(yàn)研究對(duì)象限制了年齡，從而導(dǎo)致與本研究結(jié)果不同。但是毫無(wú)疑問的是，本研究為膿毒癥合并AKI 患者臨床治療方案的選擇提供一定的參考價(jià)值，但對(duì)于機(jī)械通氣及腎替代治療啟用時(shí)機(jī)及撤離指征的把握，仍需要各學(xué)者作更深一步的研究。

近年膿毒癥患者并發(fā)AKI 后不僅住院費(fèi)用增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)，而且病死率大大增加。隨著對(duì)膿毒癥研究的不斷深入，臨床醫(yī)師應(yīng)該多關(guān)注膿毒癥與患者腎功能的關(guān)系[23]。膿毒癥致腎損傷機(jī)制眾說紛紜，包括腎血流動(dòng)力學(xué)說、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)學(xué)說、線粒體功能障礙學(xué)說、細(xì)胞焦亡學(xué)說等，但都不能完全解釋，仍需進(jìn)一步探索[24-27]。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥、膿毒性休克患者用生理鹽水進(jìn)行早期液體復(fù)蘇引起的氯離子水平增加與膿毒癥AKI 發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。正如YUNOS 等[28]研究顯示，重癥監(jiān)護(hù)室患者氯的攝入量和AKI 的發(fā)生具有相關(guān)性，限制氯的靜脈輸液策略可以降低50%的AKI 發(fā)病率，減少連續(xù)性腎替代治療使用。因此膿毒癥患者，尤其是具有AKI 風(fēng)險(xiǎn)的患者，在進(jìn)行早期液體復(fù)蘇時(shí)，應(yīng)該優(yōu)化液體的選擇，即使是使用大量生理鹽水進(jìn)行復(fù)蘇時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血清中氯離子的水平，限制生理鹽水的使用量，避免血清中氯離子增加而導(dǎo)致AKI 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。

由于本實(shí)驗(yàn)樣本量較小，研究時(shí)間較短，地域相對(duì)局限，而且未能排除膿毒性休克本身對(duì)AKI 的影響，所以存在較大的局限性。今后將繼續(xù)密切關(guān)注膿毒癥患者的優(yōu)化液體選擇，將血清氯離子含量作為參考指標(biāo)之一。