復(fù)方苦參注射液對(duì)晚期肺癌患者近期療效、帶瘤生存及T細(xì)胞亞群的影響

（北京航天總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100071）

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[1]，目前臨床治療主要依靠手術(shù)、放化療及分子靶向治療等西醫(yī)方法，但是對(duì)晚期肺癌患者的療效有限[2]。北京航天總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科多年來(lái)一直致力于中晚期肺癌治療的臨床研究，主張?jiān)诰C合評(píng)估患者多種因素的基礎(chǔ)上，通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合治療盡量減少患者病痛，最終實(shí)現(xiàn)“人瘤共存”的和諧狀態(tài)[3]?！皫Я錾妗钡乃枷胱钤绯霈F(xiàn)在《黃帝內(nèi)經(jīng)》，但是直到上世紀(jì)80年代，才由我國(guó)著名的中醫(yī)學(xué)專家周岱翰教授在《腫瘤治驗(yàn)集要》[4]中明確提出“帶瘤生存”的定義，并逐漸成為中醫(yī)學(xué)治療腫瘤的主要原則之一。最近有學(xué)者[5]提出“穩(wěn)化生、扶正氣、清瘤毒、調(diào)病絡(luò)”的治療理念，認(rèn)為中醫(yī)藥是通過(guò)穩(wěn)定腫瘤內(nèi)環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)患者生存的目的。

復(fù)方苦參注射液是最早用于臨床的中成藥制劑之一，富含苦參堿、氧化苦參堿及脫氧苦參堿等生物堿，具有清熱燥濕、解毒止痛等功效[6]。眾多臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)，復(fù)方苦參注射液對(duì)惡性腫瘤的放化療具有理想的增效減毒作用，而且可作為癌痛患者的輔助治療手段之一[7]，但是在晚期肺癌患者中的文獻(xiàn)資料尚少。本研究主要是從近期療效、遠(yuǎn)期療效及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制3 個(gè)維度評(píng)估復(fù)方苦參注射液在肺癌Ⅲb～Ⅳ期患者的應(yīng)用價(jià)值，以探討實(shí)現(xiàn)帶瘤生存的可行性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2016年10月北京航天總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診的120 例肺癌Ⅲb～Ⅳ期患者。隨機(jī)將患者分為對(duì)照組和中藥治療組，每組60 例。其中，男性80 例，女性40 例；年齡42～80 歲，平均（69.50±8.90）歲；臨床分期：Ⅲb 期53 例，Ⅳ期67 例；病理類型：43 例鱗癌，38 例腺癌，19 例大細(xì)胞癌，15例未分化癌，5 例小細(xì)胞癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)典型的臨床癥狀、指征，并經(jīng)影像學(xué)、組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷確診為肺癌，符合《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[8]關(guān)于原發(fā)性肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；③Karnofsky 評(píng)分＞60，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3 個(gè)月；④無(wú)法進(jìn)行手術(shù)或不愿接受手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②嚴(yán)重肝、腎功能不全；③器質(zhì)性病變者或藥物過(guò)敏者或不耐受。本研究遵循《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理法規(guī)，并通過(guò)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意。兩組患者年齡、性別、BMI、Karnofsky 評(píng)分、臨床分期及病理類型等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 （n=60）

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組所有患者接受GP 方案。GP 方案：第1～9 天使用鹽酸甲氧氯普胺（上海禾豐制藥有限公司，批號(hào)：Y140403）20 mg+地塞米松注射液（天津藥液集團(tuán)新鄭股份有限公司，批號(hào)：1409202）5 mg 溶于250 ml 0.9% 氯化鈉注射液中；第1～9 天使用鹽酸昂丹司瓊（齊魯制藥有限公司，批號(hào)：1440021E2）8 mg 溶于100 ml 0.9%氯化鈉注射液中，1 次/d；第1～8 天使用吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：141005）1 g/m2，第1～5 天使用順鉑（齊魯制藥有限公司，批號(hào)：ZWA2A1405034A）30 mg/m2；第1～3 天使用維生素C（武漢健民藥業(yè)集團(tuán)十堰康迪制藥有限公司，批號(hào)：20140829）2 g 加入500 ml 5%葡萄糖注射液中，1 次/d，共3 d；每3周為1 療程，連續(xù)治療4 個(gè)療程。

1.2.2 中藥治療組在化療的同時(shí)每天靜脈滴注復(fù)方苦參注射液（山西長(zhǎng)治振東制藥股份有限公司，批號(hào)：20140914）20 ml 溶于250 ml 0.9%氯化鈉注射液中，1 次/d，每21 d 為1 療程，連續(xù)治療4 個(gè)療程。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 近期療效①瘤體評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：參照實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.0 版（response evaluation criteria in solid tumors Version 1.0, RECIST V 1.0）[9]評(píng)估療效，根據(jù)病灶變化判定完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、病情穩(wěn)定（stable disease,SD）及病情進(jìn)展（progressive disease, PD）。其中，CR和PR 患者病情至少穩(wěn)定4 周以上。總有效率（%）=（CR+PR+SD）/總病例數(shù)×100%。②中醫(yī)臨床癥狀評(píng)估：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]觀察治療前后證候積分變化，包括咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸悶、胸痛、神疲、納呆、乏力及厭食共10 項(xiàng)癥狀，按輕重程度計(jì)為0～3 分，根據(jù)總積分判斷顯著緩解、緩解、穩(wěn)定、無(wú)效?？偩徑饴剩?）=（顯著緩解+緩解）/總病例數(shù)×100%。③Karnofsky 評(píng)分：由2 名腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師根據(jù)Karnofsky 評(píng)分表在雙盲前提下，為每例患者進(jìn)行客觀評(píng)分。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效以患者死亡作為主要研究終點(diǎn)，記錄患者總生存期（overall survival, OS）。

1.4 免疫指標(biāo)觀察

患者治療前和治療結(jié)束后次日采集肘靜脈血5 ml，置于抗凝管中，以2 000 r/min 離心15 min，取上清，加入紅細(xì)胞裂解液，過(guò)篩后采用CytoFLEX 型流式細(xì)胞儀器（美國(guó)貝克曼-庫(kù)爾公司）檢測(cè)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T 細(xì)胞表達(dá)的變化。試劑盒購(gòu)自北京同生時(shí)代生物技術(shù)有限公司。

1.5 不良反應(yīng)

治療期間密切關(guān)注患者的血常規(guī)、血生物化學(xué)、肝腎功能及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等指標(biāo)的異常情況，記錄骨髓抑制、胃腸道不良反應(yīng)、過(guò)敏、水腫及肝腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)關(guān)（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較用Log-rank χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床近期療效比較

兩組患者治療4 個(gè)療程后均未達(dá)到CR。兩組患者臨床治療總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.001，P=0.083）。見表2。

2.2 兩組患者中醫(yī)總體療效比較

兩組患者中醫(yī)臨床癥狀加重率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.814，P=0.000），對(duì)照組高于中藥治療組。兩組患者中醫(yī)癥狀總緩解率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.657，P=0.002），中醫(yī)治療組高于對(duì)照組。見表3。

兩組患者治療后咳嗽、咯血、神疲、納呆、乏力、厭食及總積分的下降、不變和升高構(gòu)成比比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.508、6.420、7.070、4.910、12.079、7.351 和4.483，P=0.011、0.011、0.008、0.027、0.001、0.007 和0.034），中醫(yī)治療組患者下降構(gòu)成比高于對(duì)照組。見表4。

表2 兩組患者近期療效比較 （n=60）

表3 兩組患者中醫(yī)總體療效比較 （n=60）

2.3 兩組患者Karnofsky 評(píng)分變化趨勢(shì)比較

中藥治療組與對(duì)照組治療前和治療1～4 個(gè)療程后的Karnofsky 評(píng)分比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的Karnofsky 評(píng)分有差異（F=9.885，P=0.001）；②兩組的Karnofsky 評(píng)分有差異（F=14.287，P=0.000），中藥治療組較對(duì)照組Karnofsky 評(píng)分高，相對(duì)功能狀態(tài)較好；③兩組的Karnofsky 評(píng)分變化趨勢(shì)有差異（F=6.781，P=0.001）。見表5。

2.4 兩組患者遠(yuǎn)期預(yù)后比較

研究隨訪3～42 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間31 個(gè)月。隨訪期間失訪13 例患者，包括5 例對(duì)照組患者和8 例中藥治療組患者。在完成隨訪的107 例患者中，68 例患者死亡，死亡率為63.55%。其中中藥治療組患者死亡率為50.0%（26/52），對(duì)照組患者死亡率為76.36%（42/55）。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，中藥治療組和對(duì)照組患者中位生存時(shí)間分別為38.0 和26.0 個(gè)月，經(jīng)Log-rank χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.532，P=0.011）。見圖1。

表4 兩組患者治療后中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分比較 [n=60，例（%）]

表5 兩組患者Karnofsky 評(píng)分變化情況 （n=60，分，±s）

表5 兩組患者Karnofsky 評(píng)分變化情況 （n=60，分，±s）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療1 個(gè)療程 治療2 個(gè)療程 治療3 個(gè)療程 治療4 個(gè)療程對(duì)照組 67.13±7.05 68.98±6.14 70.31±6.22 71.69±5.36 72.95±5.42中藥治療組 66.94±6.95 69.26±6.25 72.24±6.89 75.51±6.47? 80.36±5.85?

圖1 肺癌患者Kaplan-Meier 生存曲線

2.5 兩組患者治療前后CD4+ T 細(xì)胞百分比、CD8+ 細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+的差值比較

兩組患者治療前后CD4+T 細(xì)胞百分比、CD8+細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+的差值比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），中藥治療組患者治療后CD4+T 細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+比例升高趨勢(shì)較對(duì)照組明顯，同時(shí)CD8+T 細(xì)胞百分比降低趨勢(shì)較對(duì)照組明顯。見表6。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者胃腸道反應(yīng)、水腫和肝腎毒性發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），中藥治療組低于對(duì)照組。兩組患者骨髓移植和過(guò)敏感應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表6 兩組患者治療前后CD4+ T 細(xì)胞百分比、CD8+ 細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+的差值比較 （n=60，±s）

表6 兩組患者治療前后CD4+ T 細(xì)胞百分比、CD8+ 細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+的差值比較 （n=60，±s）

組別 CD4+ T/% CD8+ T/% CD4+/CD8+對(duì)照組 0.95±1.23 0.34±1.02 0.10±0.08中藥治療組 5.52±1.48 -4.89±1.73 0.40±0.17 t 值 18.395 17.549 12.368 P 值 0.000 0.000 0.000

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n=60，例（%）]

3 討論

中西醫(yī)結(jié)合是我國(guó)腫瘤治療的特色，不僅充分發(fā)揮西醫(yī)的細(xì)胞毒作用，也體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治、多活性、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。與西醫(yī)“見瘤治瘤”的原則相比，中醫(yī)更注重祛邪不傷正，真正落實(shí)“以人為本”的理念。因此，隨著對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制以及治療策略研究的深入，越來(lái)越多的專家和患者都意識(shí)到單一的治療手段和單一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)都不能夠?yàn)榛颊咛峁┳畲蟮呐R床獲益。

復(fù)方苦參注射液在惡性腫瘤治療方面已經(jīng)有多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，旨在發(fā)揮細(xì)胞毒作用，抑制腫瘤生長(zhǎng)；同時(shí)又可聯(lián)合放化療發(fā)揮增效減毒的作用。段哲萍等[11]證實(shí)，復(fù)方苦參注射液通過(guò)阻滯細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡活性，進(jìn)而有效地抑制Lewis 肺癌細(xì)胞的體外增殖，達(dá)到抗腫瘤目的。這主要是因?yàn)閺?fù)方苦參注射液的主要成分為苦參堿類生物堿，可通過(guò)激活PI3K/Akt 信號(hào)通路、自噬相關(guān)通路等誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[12]；還可以通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶及其他黏附因子的表達(dá)和分泌，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移及黏附活性。進(jìn)而發(fā)揮抗癌作用。侯陳亮等[13]學(xué)者證實(shí)，復(fù)方苦參注射液可聯(lián)合阿帕替尼可提高非小細(xì)胞肺癌患者治療總有效率，同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。隋東江等[14]也認(rèn)為，復(fù)方苦參注射液可有效地減輕原發(fā)性肺癌患者放射性肺損傷的發(fā)生，可作為理想的放療輔助用藥。北京航天總醫(yī)院的復(fù)方苦參注射液也是多數(shù)惡性腫瘤治療的常規(guī)用藥，符合說(shuō)明書適應(yīng)癥界定的范疇。但是更多的是作為放化療的輔助用藥，往往忽略了對(duì)患者帶瘤生存獲益的影響。

西醫(yī)治療理念一直是認(rèn)為無(wú)瘤狀態(tài)是延長(zhǎng)患者生存期的唯一條件，因此所有的西醫(yī)治療方法都是圍繞“見瘤治瘤”的原則進(jìn)行。但是對(duì)晚期惡性腫瘤患者，已經(jīng)不可能實(shí)現(xiàn)無(wú)瘤生存，而且最終導(dǎo)致患者死亡的主要原因往往并不是瘤體本身，而是患者生活質(zhì)量的降低、免疫功能的下降，以及與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)等?；诓荒軐?shí)現(xiàn)腫瘤根除的前提下，中醫(yī)學(xué)專家提出了“帶瘤生存”的概念，讓醫(yī)患雙方都接受與腫瘤和平共處的現(xiàn)實(shí)，這也是中醫(yī)治療中晚期惡性腫瘤的特色和優(yōu)勢(shì)所在。

筆者基于多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，建議在綜合考慮晚期肺癌患者身體條件、腫瘤分期及經(jīng)濟(jì)狀況等多種因素的基礎(chǔ)上，通過(guò)采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP 化療方案實(shí)現(xiàn)“帶瘤生存”。因此在本研究中，筆者不僅以瘤灶變化作為近期療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也著重考察患者治療后臨床癥狀的改善、Karnofsky 評(píng)分的變化及帶瘤生存時(shí)間的延長(zhǎng)。從多項(xiàng)指標(biāo)證實(shí)，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP 化療比單獨(dú)使用GP 化療方案可使晚期肺癌患者獲得更大的生存效益。這也間接證實(shí)瘤灶體積的縮小并不是唯一判定腫瘤治療療效的標(biāo)準(zhǔn)，需綜合考慮癥狀、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)等各項(xiàng)指標(biāo)。

另外，筆者也從免疫調(diào)節(jié)的角度分析了帶瘤生存的原因。有學(xué)者提出“穩(wěn)化生、扶正氣、清瘤毒、調(diào)病絡(luò)”是中醫(yī)治療的重要理念，“正氣”即機(jī)體對(duì)毒邪的抵御能力，也就是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論中的免疫功能[15]。本研究也證實(shí)復(fù)方苦參注射液可在一定程度上恢復(fù)會(huì)抵抗因化療導(dǎo)致的機(jī)體免疫功能降低，這也是符合中醫(yī)藥“扶正氣、清瘤毒”的治療理念。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療方案可提高晚期肺癌患者的臨床獲益。顯著改善中醫(yī)臨床證候，并有效調(diào)節(jié)患者T 細(xì)胞亞群，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，以達(dá)到提高患者生活質(zhì)量，降低化療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率的目的，并最終實(shí)現(xiàn)帶瘤生存。