IT15基因突變致亨廷頓舞蹈病一家系報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

魏景景，韓 凱，瞿千千，呂海東

亨廷頓病(Huntington disease,HD)又稱亨廷頓舞蹈病，是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)變性疾病，主要臨床表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)、精神障礙和癡呆。IT15基因?yàn)镠D的致病性基因，IT15基因1號(hào)外顯子內(nèi)含有一段多態(tài)性三核苷酸(CAG)重復(fù)序列，當(dāng)患者CAG重復(fù)拷貝數(shù)大于35次時(shí)即可引起發(fā)病[1]。我們收集1例IT15基因變異導(dǎo)致的亨廷頓舞蹈病家系，三代人中共有4例發(fā)病，本文對(duì)其臨床特點(diǎn)、腦影像學(xué)改變和基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

1 資料和方法

1.1 臨床特點(diǎn) 先證者，男，57歲，已婚，農(nóng)民，初中畢業(yè)，漢族。因“精神行為異常19 y，伴不自主運(yùn)動(dòng)8 y”于2019年8月21日就診。2001年患者出現(xiàn)頭昏，工作效率低，伴入睡困難及多夢(mèng)。當(dāng)時(shí)頭部CT未見(jiàn)異常，給予藥物對(duì)癥治療。2003年，家屬發(fā)現(xiàn)患者間斷出現(xiàn)幻覺(jué)，經(jīng)常說(shuō)看到墻上爬著很多螞蟻和一些不存在的人物，自己刻章去銀行取錢(qián)等異常行為，遂至精神病院診治，以“精神行為異?！笨诜姹乩捅蕉款?lèi)藥物治療。2005年以后逐漸出現(xiàn)打人罵人，多次就診于我市精神病醫(yī)院，以“精神分裂”加用奧氮平治療，癥狀時(shí)輕時(shí)重。2010年患者逐漸出現(xiàn)雙上肢舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)，行走不穩(wěn)，重復(fù)性言語(yǔ)比較明顯，夜間睡眠少，頭部CT提示腦萎縮，口服奧氮平及勞拉西泮治療，癥狀稍有改善。2017年以來(lái)患者舞蹈樣不自主異常運(yùn)動(dòng)明顯加重，不能獨(dú)立行走，經(jīng)常摔倒，同時(shí)伴有頭部不自主扭動(dòng)，不連貫的重復(fù)性言語(yǔ)，偶有飲水嗆咳，睡眠困難，記憶力明顯減退，2019年8月21日再次來(lái)我院就診。既往發(fā)現(xiàn)糖尿病病史2 y，有吸煙飲酒史，現(xiàn)已戒煙酒10 y。查體：神志清，高級(jí)神經(jīng)功能明顯減退，言語(yǔ)構(gòu)音不清，有重復(fù)性不連貫語(yǔ)言。頭部可見(jiàn)不自主扭動(dòng)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，伸舌居中，四肢肌張力正常，腱反射活躍，肌力5級(jí)，四肢不自主舞蹈樣抖動(dòng)，獨(dú)自站立和行走困難，雙側(cè)深淺感覺(jué)正常，病理征陰性。心肺腹查體無(wú)異常。家族史：父母非近親結(jié)婚，父親54歲時(shí)出現(xiàn)肢體舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)現(xiàn)象，69歲病故。母親身體健康。兄妹3人，其中1妹妹已有類(lèi)似癥狀，診斷為亨廷頓病。先證者的女兒有類(lèi)似癥狀，但程度較輕(見(jiàn)圖1)。

1.2 方法 (1)神經(jīng)電生理：采用16導(dǎo)聯(lián)數(shù)字化腦電圖儀(上海諾誠(chéng)Nation8128w)，按國(guó)際10～20系統(tǒng)導(dǎo)聯(lián)安放法則記錄，設(shè)定敏感度100 uV/cm，低頻濾波0.3 Hz，高頻濾波20 Hz;(2)核磁共振：采用GE 3.0T核磁共振機(jī)對(duì)患者進(jìn)行腦部平掃，掃描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR及DWI序列;(3)心理檢測(cè)：漢密頓焦慮量表(HAMA)、漢密頓抑郁量表(HAMD)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI);(4)基因檢測(cè)：在先證者及其家屬知情同意情況下，對(duì)先證者及近親進(jìn)行基因檢測(cè)。采取靜脈血4 ml，提取基因組DNA，進(jìn)行基因遺傳病篩查，由金域基因檢驗(yàn)中心進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 神經(jīng)電生理 腦電圖提示背景電活動(dòng)為8～9 Hz的低幅α波，雙側(cè)波幅對(duì)稱，調(diào)節(jié)、調(diào)幅不明顯，光反應(yīng)不明顯。常規(guī)描記中及HV誘發(fā)3 min，各區(qū)可見(jiàn)低幅θ波，電壓較低。結(jié)論為輕度異常腦電地形圖。

2.2 腦核磁共振 幕上腦室顯著擴(kuò)大，中腦導(dǎo)水管形態(tài)結(jié)構(gòu)大致正常，左側(cè)殼核、右側(cè)蒼白球可見(jiàn)短T2低信號(hào)改變，雙側(cè)豆?fàn)詈藘?nèi)見(jiàn)斑片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，雙側(cè)尾狀核頭部明顯萎縮，雙側(cè)大腦腳萎縮，呈鳥(niǎo)嘴狀改變，腳間窩池?cái)U(kuò)大，橋腦、延髓及雙側(cè)小腦形態(tài)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明確異常(見(jiàn)圖2)。

2.3 MMSE評(píng)分 14分。漢密頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分：29分；漢密頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分：24分；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)：20分。

2.4 基因檢測(cè)結(jié)果 先證者和其妹妹以及先證者的女兒均檢測(cè)到IT15基因變異。先證者的IT15基因1號(hào)外顯子的CAG重復(fù)數(shù)，一個(gè)為17次，屬于正常范圍；另一個(gè)CAG重復(fù)數(shù)為46次，屬于全突變范圍。其妹妹的IT15基因1號(hào)外顯子的CAG重復(fù)數(shù)，一個(gè)為25次；另一個(gè)CAG重復(fù)數(shù)為46次。先證者女兒的IT15基因1號(hào)外顯子的CAG重復(fù)數(shù)，一個(gè)為22次；另一個(gè)CAG重復(fù)數(shù)為55次(見(jiàn)圖3)。

圖1 先證者家系圖譜

圖2 a:T1Flair；b:T2；c:DWI:幕上腦室顯著擴(kuò)大，左側(cè)殼核、右側(cè)蒼白球可見(jiàn)短T2低信號(hào)改變，雙側(cè)豆?fàn)詈藘?nèi)見(jiàn)斑片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，雙側(cè)尾狀核頭部明顯萎縮；d:T2雙側(cè)大腦腳萎縮，呈鳥(niǎo)嘴狀改變，腳間窩池?cái)U(kuò)大

圖3 先證者的IT15基因1號(hào)外顯子的CAG重復(fù)數(shù)，一個(gè)為17次，屬于正常范圍；另一個(gè)CAG重復(fù)數(shù)為46次，屬于全突變范圍

3 討 論

1842年由Waters最先報(bào)道描述了一種伴有精神異常的舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)性疾病。1872年美國(guó)醫(yī)生George Huntington對(duì)該病進(jìn)行了全面系統(tǒng)的描述，并指出其具有遺傳性，遂以其名字命名為亨廷頓病。HD患者臨床隱匿起病，以緩慢進(jìn)展的舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)、精神異常和癡呆為臨床3大特征。本病可見(jiàn)于各種族人群[2]，歐洲人的患病率為5～7/10萬(wàn)，亞洲人的患病率較低，在日本約為0.5/10萬(wàn)，我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的患病率約為0.1/10萬(wàn)。HD平均發(fā)病年齡為40歲，男女發(fā)病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)病后生存期一般為15～20 y[2]。本例先證者發(fā)病年齡為37歲，病情進(jìn)行性加重，目前生活已經(jīng)不能自理。先證者的妹妹45歲發(fā)病，目前尚可獨(dú)立行走。

近年來(lái)，HD患者的非運(yùn)動(dòng)障礙癥狀越來(lái)越受到人們的關(guān)注。67%的HD患者存在睡眠障礙[3]。國(guó)外對(duì)于HD患者行為學(xué)障礙進(jìn)行的臨床研究顯示[4,5]，HD主要有抑郁(>55%)、淡漠(～30%)、易激惹(～10%)。本例先證者首先出現(xiàn)精神行為癥狀，先證者的妹妹也有淡漠、抑郁和睡眠異常等非運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，說(shuō)明精神異常和睡眠障礙是HD患者早期非常重要的非運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。HD患者出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)障礙癥狀的機(jī)制尚不完全清楚，在正常情況下，亨廷頓病蛋白(htt)是在神經(jīng)元的胞質(zhì)中表達(dá)，但在HD患者腦組織的紋狀體和大腦皮質(zhì)等區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元核內(nèi)可見(jiàn)異常的htt凝聚物，導(dǎo)致患者臨床上出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。

Farrer等研究[6]發(fā)現(xiàn)在HD患者中，約有10.5%的患者繼發(fā)糖尿病，50%～60%患有糖耐量異常。HD患者繼發(fā)糖尿病的確切機(jī)制尚不明確，有研究[7]認(rèn)為突變的htt片段除了在神經(jīng)元內(nèi)形成聚集物外，也在內(nèi)分泌細(xì)胞如胰島和腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞中形成有聚集物，從而引起內(nèi)分泌細(xì)胞損傷。本例先證者于2 y前發(fā)現(xiàn)糖尿病，口服二甲雙胍0.25 g bid治療，亦說(shuō)明HD患者容易合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。

HD的病理改變主要為雙側(cè)基底節(jié)和大腦皮質(zhì)，所以頭部CT及MRI檢查可見(jiàn)大腦皮質(zhì)和尾狀核萎縮，以及腦室擴(kuò)大[8]，MRI較CT顯示腦影像的改變更具優(yōu)勢(shì)。本例先證者M(jìn)R提示尾狀核萎縮和腦室擴(kuò)大，呈全腦萎縮，符合HD的腦影像學(xué)改變。HD患者的腦電圖呈彌漫性異常，臨床上無(wú)明顯特異性。

1993年Huntington病協(xié)作研究組[9]克隆了HD的致病基因IT15，并揭示了其第1號(hào)外顯子內(nèi)CAG重復(fù)序列的異常擴(kuò)增是HD的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。HD的臨床表現(xiàn)和疾病進(jìn)展與CAG重復(fù)序列和年齡有關(guān)[10]，其拷貝數(shù)越多，發(fā)病年齡越早，臨床癥狀越重。HD等位基因在傳代過(guò)程中可出現(xiàn)子代CAG重復(fù)數(shù)目較上一代擴(kuò)增的現(xiàn)象，使得子代發(fā)病年齡段提前。父系遺傳的遺傳早現(xiàn)更為明顯，其原因可能與精子發(fā)生過(guò)程中存在不穩(wěn)定的CAG重復(fù)序列擴(kuò)增相關(guān)。本例先證者的父親于54歲出現(xiàn)舞蹈樣癥狀，先證者的發(fā)病年齡為37歲，先證者妹妹45歲發(fā)病，先證者的女兒30歲發(fā)病。本例家系的臨床表型亦支持父系遺傳的遺傳早現(xiàn)，以及CAG拷貝數(shù)越多，患者發(fā)病年齡越早的觀點(diǎn)。

臨床上詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查和對(duì)認(rèn)知功能、精神狀態(tài)的評(píng)估，是診斷HD的基礎(chǔ)。陽(yáng)性家族史對(duì)其診斷具有重要意義，如果患者沒(méi)有陽(yáng)性家族史，或臨床癥狀不典型，則基因檢測(cè)是確診的重要依據(jù)。1998年全美醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)會(huì)與全美人類(lèi)遺傳學(xué)協(xié)會(huì)Huntington病基因檢測(cè)小組提出了基因診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：CAG重復(fù)數(shù)目≥40次時(shí)，為完全外顯的Huntington病等位基因，攜帶者一定發(fā)??；CAG重復(fù)數(shù)目為36～39次時(shí)，則為不完全外顯的Huntington病等位基因，僅部分?jǐn)y帶者發(fā)??；CAG重復(fù)數(shù)目為27～35次時(shí)為正常等位基因，攜帶者不會(huì)發(fā)病。本例先證者和其妹妹IT15基因檢測(cè)顯示CAG重復(fù)數(shù)均為46次，先證者女兒的CAG重復(fù)數(shù)為53次，均為完全外顯的Huntington病等位基因，所以先證者和其妹妹及其女兒均發(fā)病。

目前HD的臨床治療仍以經(jīng)驗(yàn)性治療為主[2,3,11]，主要目標(biāo)為控制癥狀、提高患者的生活質(zhì)量。美國(guó)亨廷頓舞蹈病協(xié)會(huì)[11](HDSA)的治療建議是強(qiáng)調(diào)HD的綜合性治療，藥物治療應(yīng)與心理、社會(huì)和環(huán)境支持相協(xié)同，在疾病的不同階段各有側(cè)重。近年來(lái)，有學(xué)者從事HD的分子遺傳學(xué)治療研究，并且在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中已顯示出一定的療效，期待著更多的研究為HD的治療帶來(lái)新的曙光。