1例非小細胞肺癌伴發(fā)多種基礎(chǔ)疾病患者的藥學(xué)監(jiān)護

黃月瑩，高欣濤

肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一，全國腫瘤登記中心2014年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2010年我國新發(fā)肺癌病例60.59萬 （男性41.63萬，女性19.86萬），居惡性腫瘤首位（男性首位，女性第2位），占惡性腫瘤新發(fā)病例的19.59%（男性23.03%，女性14.75%）［1］。其中非小細胞肺癌（Non-smallcell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的 85%，該類患者 60%～70%確診時已是晚期，患者平均生存期7～9個月，5年生存率不足5%［2］。肺腺癌是NSCLC最常見的病理類型，晚期治療以全身化療為主，筆者作為臨床藥師參與1例伴發(fā)多種基礎(chǔ)疾病的晚期肺腺癌患者化療方案制訂、不良反應(yīng)預(yù)防、化療后粒細胞缺乏伴發(fā)熱的抗感染治療以及藥物間相互作用等方面的藥學(xué)監(jiān)護，探討臨床藥師在腫瘤患者化療過程中的作用。

1 病例資料

患者，女，66歲，身高165 cm，體重85 kg?；颊哂谌朐呵?個月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸悶、氣短，伴頭暈，無發(fā)熱、盜汗、乏力，無惡心、嘔吐，在當?shù)蒯t(yī)院給予抗感染等治療（具體不詳），癥狀無好轉(zhuǎn)。為進一步診治來筆者所在醫(yī)院就診，門診行胸部CT示：左肺胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)影，邊界不清，最大徑約2.2 cm，左側(cè)胸腔液性低密影。左側(cè)胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)，左側(cè)胸腔積液，縱隔內(nèi)見稍腫大淋巴結(jié)。門診予以胸腔閉式引流出血性胸腔積液500 ml，胸水癌胚抗原6940.000 ng/ml；血癌胚抗原43.560 ng/ml；以“肺部陰影待查？”收入院?；颊咦园l(fā)病以來，精神體力、睡眠尚可，食欲差，體重?zé)o明顯改變，大小便正常。既往高血壓病20余年，血壓最高200/180mmHg，口服纈沙坦膠囊80 mg/次，1次/d、苯磺酸左旋氨氯地平片2.5 mg/次，1次/d降壓治療；2型糖尿病15年，口服鹽酸二甲雙胍片0.5 g/次，3次/d、格列齊特緩釋片60 mg/次，1次/d降糖治療，血糖波動在5.55～6 mmol/L左右。1989年因子宮肌瘤及卵巢囊腫行子宮及左側(cè)卵巢切除術(shù)；1998年因甲狀腺瘤行雙側(cè)甲狀腺切除術(shù)。否認肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認精神疾病史，否認外傷史，否認食物、藥物過敏史。有吸煙史20余年，2天1盒，無飲酒史。入院查體：KPS評分80分，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，呼吸動度雙側(cè)對稱一致，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音。心腹查體未見明顯異常，雙下肢無水腫。左腹部及頸部有手術(shù)瘢痕。入院診斷：肺部陰影待查；高血壓病3級（極高危）；2型糖尿病。

2 主要治療過程及初始治療方案

2.1主要治療過程患者于2019-05-14入院經(jīng)胸腔閉式引流后，胸悶癥狀明顯緩解，但仍咳嗽、咳白黏痰、氣短，對癥給予祛痰、降壓、降糖、調(diào)脂等處理。入院第2天行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，肺活檢組織病理提示肺組織慢性炎癥；細胞涂片：查見癌細胞，可疑腺癌；全身骨掃描未見明顯異常。無化療禁忌證，給予培美曲塞（970 mg，d1）+順鉑（140 mg，d1）方案化療?；煹?天，患者出現(xiàn)發(fā)熱，血常規(guī)：WBC 1.5×109/L，N 0.4×109/L，PLT 79×109/L，HGB 98 g/L，患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制伴發(fā)熱，給予重組人粒細胞集落刺激因子注射液（150 μg，ih，qd）升白治療，美羅培南（0.5 g，q8h）經(jīng)驗性抗感染治療。治療7 d 后， 復(fù)查血常規(guī)：WBC 10.2×109/L，N 4.2×109/L，PLT 90×109/L，HGB 100 g/L， 患者一般狀況良好，咳嗽、咳痰、氣喘癥狀明顯緩解，體溫正常，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能均正常，于2019-06-05出院，共住院23 d。出院診斷：肺癌（左肺腺癌T2N0M1Ⅳ期）胸膜繼發(fā)性惡性腫瘤；Ⅳ度骨髓抑制；高血壓病3級（極高危）；2型糖尿病。

2.2初始治療方案見表1。

3 用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護

3.1化療方案合理性評估分析患者為老年晚期非小細胞肺癌患者，肺穿刺活檢可疑腺癌。根據(jù)《NCCN臨床實踐指南（2019年版）》推薦，應(yīng)首先考慮分子靶向治療，該患者暫未行EGFR和ALK等相關(guān)基因檢測，一線治療不宜選用表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑和ALK/C-MET小分子抑制劑，根據(jù)NCCN指南推薦，針對體力狀態(tài)評分0～1的患者可進行含鉑類為主的兩藥聯(lián)合方案化療，根據(jù)經(jīng)濟狀況選擇加或不加抗血管生成藥物。對于非鱗癌患者，培美曲塞與經(jīng)典第三代化療藥物（紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱）相比，具有顯著優(yōu)勢，可降低非鱗癌晚期非小細胞肺癌患者癥狀性腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。因此該患者應(yīng)用標準劑量的“培美曲塞+順鉑”方案化療，視為合理。

3.2化療方案不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護培美曲塞屬于抗代謝類藥物，作用機制為通過阻斷嘌呤和嘧啶合成所需的3種酶（胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶），使細胞分裂停止在S期，從而抑制腫瘤細胞的生長。由于其可以抑制機體內(nèi)還原型葉酸的生成，而葉酸缺乏可導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)。因此，使用該藥物前1周應(yīng)常規(guī)補充葉酸直至化療結(jié)束，并且每3周肌肉注射維生素B12，以減少藥物的毒性以嚴重的骨髓抑制。使用培美曲塞前給予糖皮質(zhì)激素，可有效預(yù)防皮疹的發(fā)生。因此，擬定化療方案后，建議醫(yī)師于化療前1周給予葉酸0.4 mg口服1次/d；維生素B12注射液1000 μg肌肉注射1次/d；地塞米松片4 mg口服2次/d（化療前1 d、化療當天、化療后1 d服用），以減少培美曲塞的毒性反應(yīng)。另外，培美曲塞溶液配好后再進一步用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 ml，不得用含鈣稀釋劑溶解，包括乳酸林格液等，稀釋后的溶液靜脈滴注10 min以上，臨床藥師應(yīng)給予醫(yī)師提醒。

順鉑進入體循環(huán)后可直接與腎小管結(jié)合，破壞腎功能，腎毒性是大劑量順鉑化療最常見、最嚴重的不良反應(yīng)，因此在化療時應(yīng)及時給予利尿劑，一日水攝入量維持在3000～3500 ml，使尿量維持在2500 ml以上，水化過程中注意觀察液體負荷狀況并及時處理，密切監(jiān)測血清電解質(zhì)、腎功能情況，同時觀察24 h尿量及尿顏色，鼓勵患者多飲水，促進藥物排泄，以防尿酸結(jié)晶形成造成腎功能損害。該患者化療當天給予補液2100 ml，囑飲水約1500 ml，期間使用呋塞米20 mg靜脈注射，24 h尿量3000 ml。但化療第2天僅有補液100 ml，飲水約1500 ml，24 h尿量約800 ml，液體出入量明顯不足，易造成體內(nèi)順鉑蓄積，增加毒性反應(yīng)。建議醫(yī)師增加補液量，鼓勵患者多飲水，促進藥物排泄并監(jiān)測血清電解質(zhì)及腎功能情況。

該患者化療前補充了葉酸和維生素B12，化療后仍出現(xiàn)了嚴重的骨髓抑制，臨床藥師考慮一方面患者為老年女性，由于生理的改變，老年人容易出現(xiàn)葉酸缺乏，嚴重的中性粒細胞減少可能與葉酸補充量不足相關(guān)；另一方面也可能為培美曲塞與大劑量順鉑合用導(dǎo)致骨髓抑制作用疊加。此外，患者的個體耐受性不同都可能出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。鑒于該患者化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，建議醫(yī)師下周期治療時調(diào)整培美曲塞和順鉑的劑量，將順鉑分割劑量。

表1 患者初始治療方案

3.3發(fā)熱性中性粒細胞減少的抗感染治療發(fā)熱性中性粒細胞減少是腫瘤化療患者常見的臨床癥狀，不僅會引起嚴重的感染、增加醫(yī)療費用、降低患者的生命質(zhì)量，而且常導(dǎo)致后續(xù)化療的延遲或劑量減少、降低治療的有效率、影響遠期療效，甚至導(dǎo)致死亡［3］。該患者化療后第5天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，N 0.4×109/L，PLT 79×109/L，符合發(fā)熱性中性粒細胞減少的定義和診斷標準［4］。給予重組人粒細胞集落刺激因子注射液150 μg皮下注射1次/d和0.9%氯化鈉注射液100 ml+美羅培南0.5 g靜脈注射q8h。

3.3.1 中性粒細胞減少的藥學(xué)監(jiān)護 因患者伴發(fā)中性粒細胞減少，故考慮給予重組人粒細胞集落刺激因子注射液升白治療?！赌[瘤放化療相關(guān)中性粒細胞減少癥規(guī)范化管理指南（2017 版）》［5］指出，治療性使用重組人粒細胞刺激因子的指征為外周血中性粒細胞絕對值＜1×109/L。重組人粒細胞集落刺激因子是血管內(nèi)皮細胞、單核細胞和成纖維細胞合成的糖蛋白。主要作用于中性粒細胞系造血細胞的增殖、分化和活化過程，促進中性粒細胞成熟、刺激成熟的粒細胞從骨髓釋放，并增強中性粒細胞趨化及吞噬功能。在使用細胞毒藥物前后24 h內(nèi)不能使用該藥，在用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測過敏性休克、血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘或痙攣等反應(yīng)，一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥，并進行緊急處理。還要關(guān)注該藥引起的骨骼肌肉酸痛等不良反應(yīng)［6］，告知患者骨痛是正常現(xiàn)象，停藥后即可緩解，如果疼痛嚴重，可服用對乙酰氨基酚或其他非甾體抗炎藥治療。

3.3.2 發(fā)熱的藥學(xué)監(jiān)護 美國傳染病學(xué)會發(fā)布的《中性粒細胞減少腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用臨床實踐指南》中指出，以發(fā)熱和中性粒細胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應(yīng)迅速無誤地接受針對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的抗菌治療［6］?！吨袊行粤＜毎狈Π榘l(fā)熱患者臨床應(yīng)用抗菌藥物指南》推薦，頭孢吡肟、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦及碳青霉烯類適用于初始經(jīng)驗性抗菌治療。根據(jù)指南推薦，結(jié)合患者實際情況，給予該患者碳青霉烯類的美羅培南抗感染治療。臨床藥師在患者治療期間密切關(guān)注其體溫、臨床表現(xiàn)及實驗室指標等，評估抗感染治療的效果。

3.4基礎(chǔ)疾病的藥物治療及出院教育該患者病情復(fù)雜，基礎(chǔ)疾病較多，服用藥物種類繁多，對于這些藥物服用的注意事項成為臨床藥師藥學(xué)監(jiān)護的重點。比如患者住院期間主訴反酸、胃灼熱、咳嗽、胸悶，醫(yī)師處方埃索美拉唑鎂腸溶片、鋁碳酸鎂片和復(fù)方甲氧那明膠囊口服，同時患者因為甲狀腺切除長期服用左甲狀腺素鈉片，還有高血壓和糖尿病等慢性病，臨床藥師告知患者及家屬服用以上藥物的時間：埃索美拉唑鎂腸溶片（空腹）、鋁碳酸鎂片（餐后 1～2 h）、左甲狀腺素鈉片（早餐前 30～60 min）；服用藥物的注意事項：（1）左甲狀腺素鈉與鋁碳酸鎂片合用，可降低左甲狀腺素鈉作用，升高血清促甲狀腺素水平，左甲狀腺素鈉至少應(yīng)在服用鋁碳酸鎂片前2 h使用；（2）左甲狀腺素鈉與口服降糖藥合用會降低降糖藥的效果，因此，使用左甲狀腺素鈉的初始階段以及改變劑量（包括停藥），需監(jiān)測糖尿病患者的血糖，結(jié)合患者血糖控制情況適當調(diào)整口服降糖藥的劑量；（3）左甲狀腺素鈉與埃索美拉唑鎂腸溶片合用，可加速甲狀腺激素在胃腸道的釋放，從而干擾其吸收，合用應(yīng)間隔4 h以上；（4）該患者服用二甲雙胍片和格列齊特緩釋片降血糖，臨床藥師考慮到患者胃腸道反應(yīng)，建議患者改服二甲雙胍腸溶片，以提高患者的依從性。

臨床藥師查房后發(fā)現(xiàn)患者口服藥物加起來有十幾種，容易出現(xiàn)漏服、多服的現(xiàn)象，臨床藥師將患者目前服用的口服藥物列成表格，備注詳細的服藥時間、劑量及用藥注意事項交與患者家屬，并將同一時間段服用的藥物用藥袋裝一起，提高了患者的依從性和用藥的安全性。出院教育鼓勵患者戒煙，低鹽低脂糖尿病飲食、適度運動、注意休息，加強營養(yǎng)，提高免疫力；定期監(jiān)測血壓和血糖，注意可能會出現(xiàn)無癥狀性低血糖，隨身攜帶糖果，定期復(fù)查及監(jiān)測肝腎功能、電解質(zhì)、血脂，按期返院接受下周期治療。

該患者為一老年女性，首次住院，既往有高血壓、2型糖尿病、高血脂以及甲減等基礎(chǔ)疾病，此次住院診斷為晚期非小細胞肺癌。在患者治療的整個過程中，臨床藥師通過對患者的全方面藥學(xué)監(jiān)護，與醫(yī)師積極配合，協(xié)助其制訂安全、有效的治療方案，提出藥品相關(guān)的建議和意見，提高了用藥的科學(xué)性、合理性，同時通過用藥教育提高患者的依從性，最終幫助患者順利地完成治療，避免了臨床不良事件的發(fā)生，保障了患者用藥更加安全、有效和合理。