TIRADS和BSRTC聯(lián)合FNA-BRAF檢測(cè)在甲狀腺癌診斷中的應(yīng)用

陸 鑒，董財(cái)富，朱勵(lì)民，陳 黎

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，全球發(fā)病率每年以增幅4%上升，是近年最受關(guān)注的腫瘤之一［1］。判定良惡性是甲狀腺結(jié)節(jié)評(píng)估的重點(diǎn)。超聲檢查是目前甲狀腺結(jié)節(jié)的首選檢查，實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)、低回聲或極低回聲、微鈣化、邊緣不規(guī)則、縱橫比＞1等是超聲對(duì)甲狀腺惡性腫瘤的預(yù)測(cè)指標(biāo)，2009年Horvath等［2］發(fā)表了基于10項(xiàng)超聲表現(xiàn)的甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng) （thyroid imaging reporting and data system，TIRADS），并經(jīng)進(jìn)一步簡(jiǎn)化改進(jìn)，大大提高了超聲的診斷準(zhǔn)確率。20世紀(jì)80年代初，甲狀腺穿刺開(kāi)始應(yīng)用于歐洲以及北美的一些臨床醫(yī)學(xué)中心［3］，目前已廣泛應(yīng)用于鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。2009年美國(guó)國(guó)家癌癥研究所發(fā)布了Bethesda 甲狀腺細(xì)胞病理報(bào)告系統(tǒng) （BSRTC）［4］，使穿刺細(xì)胞學(xué)診斷規(guī)范化而得到廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，很多分子標(biāo)志物被研究以提高甲狀腺穿刺的診斷，BRAFV600E基因突變是研究的熱點(diǎn)之一［5，6］。 筆者探討 TIRADS、BSRTC、FNA-BRAF3種方法在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料該研究回顧性分析筆者所在醫(yī)院2016年9月—2019年10月經(jīng)甲狀腺超聲檢查、甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（FNAC）和BRAFV600E檢測(cè)，后經(jīng)手術(shù)治療的112例甲狀腺病例資料，超聲和FNAC根據(jù)TIRADS、BSRTC進(jìn)行診斷。該研究共納入112例患者。其中，男47例，女65例；年齡22～73歲，中位年齡45歲。所有患者均未接受術(shù)前放療、化療、內(nèi)分泌治療，無(wú)其他惡性腫瘤病史。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將超聲診斷為TIRADS 3～4a級(jí)結(jié)節(jié)定為良性，將超聲診斷4b～5級(jí)的結(jié)節(jié)定為惡性；將BSRTC分類提示Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)歸為良性，將Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ 類歸為惡性；BRAF基因檢測(cè)結(jié)果野生型定為良性，突變型定位惡性。計(jì)算TIRADS、BSRTC、FNA-BRAF單獨(dú)應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用的診斷的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性，計(jì)算曲線下面積（AUC）。

2 結(jié)果

2.1TIRADS、BSRTC和FNA-BRAF突變檢測(cè)的診斷價(jià)值將TIRADS各分級(jí)與術(shù)后病理進(jìn)行對(duì)照，TIRADS分級(jí) 3級(jí)、4A 級(jí)、4B 級(jí)、4C 級(jí)、5級(jí)的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率分別為13.3%、53.8%、90.5%、100%、100%（表1）。TIRADS對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性分別為70.1%、88.6%、75.9%（表 2）。

112例甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺BSRTC分級(jí)與術(shù)后病理對(duì)照，21例Ⅰ級(jí)（無(wú)法明確診斷或細(xì)胞成分不足）結(jié)節(jié)中，9例診斷為甲狀腺乳頭狀癌，14例Ⅱ級(jí)（良性病變）結(jié)節(jié)中3例診斷為甲狀腺乳頭狀癌，19例Ⅲ級(jí) （意義不明確的細(xì)胞異型性或?yàn)V泡性病變）結(jié)節(jié)中9例診斷為甲狀腺乳頭狀癌，3例Ⅳ級(jí)（濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤）結(jié)節(jié)中2例診斷為甲狀腺濾泡癌，1例診斷為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，33例Ⅴ級(jí)（高度可疑惡性）結(jié)節(jié)中32例診斷為甲狀腺乳頭狀癌，22例Ⅵ級(jí)（惡性病變）結(jié)節(jié)中全部診斷為甲狀腺乳頭狀癌（表3）。甲狀腺穿刺細(xì)胞學(xué)BSRTC診斷的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性分別為72.7%、94.3%、79.5%（表 2）。

表1 TIRADS分級(jí)與最終診斷對(duì)照

112例甲狀腺穿刺標(biāo)本BRAF基因檢測(cè)結(jié)果中58例突變陽(yáng)性，術(shù)后病理結(jié)果均為甲狀腺乳頭狀癌，54例結(jié)果陰性中，35例為良性病變，2例為甲狀腺濾泡癌，17例為甲狀腺乳頭狀癌。甲狀腺穿刺細(xì)胞學(xué)BSRTC分級(jí)Ⅰ～Ⅵ級(jí)BRAF基因突變率分別為 30%、13.3%、36.8%、0.0%、78.8%、77.3%（表 3）。FNA-BRAF檢測(cè)診斷的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性分別為 75.3%、94.6%、81.6%（表 2）。

表2 比較TIRADS、BSRTC和FNA-BRAF的診斷價(jià)值

表3 BSRTC分級(jí)、FNA-BRAF和最終診斷的對(duì)照

2.2不同方法聯(lián)合的診斷價(jià)值聯(lián)合診斷中，超聲TIRADS分級(jí)與穿刺細(xì)胞學(xué)BSRTC聯(lián)合診斷可以提高敏感性（80.5%），但是特異性（82.9%）、準(zhǔn)確性（81.3%）卻沒(méi)有明顯提高或有下降。BSRTC與FNA-BRAF聯(lián)合診斷可以取得較高的敏感性（92.2%）、特異性（94.3%）和準(zhǔn)確性（92.9%）。將三者聯(lián)合診斷可以最大程度提高敏感性（93.5%），但是特異性下降到82.9%。因此，TIRADS和FNA-BRAF都可以提高BSRTC的診斷率，BSRTC聯(lián)合FNABRAF可以得到最好的診斷敏感性、特異性和準(zhǔn)確性，AUC 為 0.932。

3 討論

超聲是甲狀腺結(jié)節(jié)的首選檢查，自Horvath等于2009年第一次提出TIRADS以來(lái)，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的明確、簡(jiǎn)化、改進(jìn)，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。一項(xiàng)包含了7753例甲狀腺結(jié)節(jié)病例的Meta分析顯示，TIRADS診斷甲狀腺癌的敏感性和特異性分別為75%、69%［7］。 Rahal等研究表明：TIRADS 評(píng)級(jí)為4A、4B、4C和5級(jí)結(jié)節(jié)的惡性率分別為16.0%，43.2%，72.7%和91.3%，認(rèn)為TIRADS可以很好地評(píng)價(jià)甲狀腺結(jié)節(jié)，減少不必要的穿刺活檢［8］。該研究中，TIRADS評(píng)級(jí)4B、4C、5級(jí)惡性率與上述報(bào)道基本相符，但3級(jí)、4A級(jí)惡性率明顯高于報(bào)道的平均水平，這可能與超聲醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、超聲設(shè)備等因素有關(guān)。所以，甲狀腺超聲檢查仍有其局限性，尤其是在3級(jí)、4級(jí)的結(jié)節(jié)病變，誤診、漏診的可能性較大。目前很多學(xué)者將TIRADS與超聲實(shí)時(shí)彈性成像、剪切波彈性成像、超聲造影等影響新技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，以提高診斷的準(zhǔn)確性［8］。

甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查損傷小，確診率高，目前已經(jīng)成為臨床不可或缺的檢查手段。BSRTC根據(jù)細(xì)胞形態(tài)等特征將甲狀腺結(jié)節(jié)分為6級(jí)，對(duì)惡性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及推薦的相應(yīng)的臨床處理做了解釋，使得甲狀腺穿刺細(xì)胞學(xué)診斷更標(biāo)準(zhǔn)化并利于臨床醫(yī)師理解。有Meta分析結(jié)果顯示，甲狀腺細(xì)針穿刺非診斷性樣本占12.9%，BSRTCⅠ～Ⅵ級(jí)惡性率分別為16.8%、3.7%、15.9%、26.1%、75.2%和 98.6%［9］。該研究中，非診斷性標(biāo)本占比18.8%，比例明顯高于12.9%，分析原因可能與穿刺水平不夠：標(biāo)本量少、紅細(xì)胞含量高等，以及病理醫(yī)師診斷經(jīng)驗(yàn)欠缺有關(guān)。該研究中穿刺細(xì)胞學(xué)診斷惡性率與報(bào)道基本相符，診斷的敏感性為72.7%，特異性較高，達(dá)到了94.3%。

目前多種甲狀腺癌標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，對(duì)甲狀腺癌的早診斷、早治療提供了重要依據(jù)和參考。BRAFV600E基因突變是研究的熱點(diǎn)之一，因其具有在甲狀腺乳頭狀癌中有較高的發(fā)生率，而在甲狀腺良性疾病中則不表達(dá)的特性，使其可以作為甲狀腺乳頭狀癌的一個(gè)特定標(biāo)志［10］。該研究中，所有的細(xì)針穿刺標(biāo)本檢測(cè)BRAFV600E突變陽(yáng)性結(jié)節(jié)均認(rèn)定為甲狀腺癌，其敏感性和特異性分別為75.3%、100%。細(xì)胞學(xué)診斷的準(zhǔn)確性取決于病理學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)和樣本的數(shù)量，而B(niǎo)RAFV600E突變分析只需要適當(dāng)?shù)臉颖竞蜆?biāo)準(zhǔn)化的測(cè)試，F(xiàn)NA-BRAF可以對(duì)穿刺標(biāo)本影響細(xì)胞學(xué)診斷的部分起到很好的補(bǔ)充作用，該研究中BSRTC診斷為Ⅰ～Ⅲ級(jí)最終診斷為甲狀腺癌的病例中，BRAFV600E也表現(xiàn)出較高的突變率，BSRTC和FNABRAF聯(lián)合是術(shù)前診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性最有效可靠的，敏感性為92.2%，特異性為94.3%，準(zhǔn)確性為92.9%，AUC為 0.932。

總之，筆者認(rèn)為超聲檢查是首選檢查，TIRADS分級(jí)可以篩選出高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)節(jié)以進(jìn)一步行甲狀腺細(xì)針穿刺和BRAFV600E檢測(cè)，以更好幫助臨床診斷和治療。TIRADS和FNA-BRAF都可以提高BSRTC的敏感性和準(zhǔn)確率。所有方法中，BRAF和BSRTC聯(lián)合可以達(dá)到最佳診斷價(jià)值。