經(jīng)治療結(jié)核病患者的長期病死率監(jiān)測評價Meta分析

李寶輝，趙 光，李冬暉

世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的結(jié)核?。═B）流行狀況顯示，結(jié)核病是全世界十大死因之一，過去5年內(nèi)也一直是最大的單一感染性病原體致死原因（超過艾滋病）。2018年全世界25%的人口存在潛伏性結(jié)核感染，有1000萬人新患結(jié)核病，其中成年男性（15歲）占57%，成年女性占32%，兒童（＜15歲）占11%。全球病例6%分布在歐洲和美洲，87%分布于WHO公布的30個結(jié)核病高負擔國家 （印度27%，中國9%）。結(jié)核病的病死率正以每年3%的速度下降，但2018年仍有145萬人死于結(jié)核?。?］。WHO對結(jié)核病病死率的估計僅依據(jù)治療開始前和治療過程中的死亡數(shù)，死亡病例僅考查是否合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。這個病死率估計并不包含結(jié)核桿菌感染或者抗結(jié)核藥物對結(jié)核患病人群的潛在危害，也沒有揭示除HIV感染外的其他疾病與結(jié)核病的相互關系。因此對經(jīng)治療結(jié)核病患者的長期病死率估計、死因特征分析暫時是空白。

研究證實經(jīng)治療后，結(jié)核病患者機體出現(xiàn)持續(xù)的健康損害。一些研究集中于研究抗結(jié)核治療和慢性肺部疾病、冠狀動脈疾病、慢性感染以及持續(xù)性的神經(jīng)功能缺陷之間的關系［2］。一些研究集中于一些慢性病對結(jié)核病群體病死率的影響，如：HIV感染、糖尿病、慢性腎臟疾病、癌癥等［3］。還有一些研究集中于社會因素或生活習慣對接受治療結(jié)核病群體的影響，如：社會經(jīng)濟因素、吸煙、喝酒、濫用藥物等［4］。

2018年聯(lián)合國結(jié)核病問題高級別會議提議構(gòu)建一個平臺以便在2030年最后期限來臨時可實現(xiàn)終止全球結(jié)核病流行。筆者探索經(jīng)治療結(jié)核病患者的長期病死率、人群特征及死因趨勢，以期為世界結(jié)核病預防、治療、終止提供參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略及數(shù)據(jù)提取檢索中文期刊數(shù)據(jù)庫（知網(wǎng)、萬方）和外文期刊數(shù)據(jù)庫（PubMed、Embase和Cochrane library）發(fā)表的在線論文，檢索策略如下：（1）出版于 1990 年 1 月—2019 年 10 月；（2）中文檢索詞：結(jié)核+病死率+長期；英文檢索詞：tuberculosis AND （mortality OR long term outcome）；（3）查閱高相關度論文的參考文獻。

納入標準：（1）包含隊列研究的原始論文；（2）研究對象來源詳細；（3）結(jié)核病診斷標準詳細，研究對象均確診為結(jié)核??；（4）研究對象死亡確認流程準確；（5）效應量是病死率比；（6）論文以中文或英文出版。排除標準：（1）研究對象不足200人；（2）隨訪時間不足12個月，或失訪人群比例超過25%；（3）研究對象重復率超過50%，則去除研究對象較少的研究；（4）沒有充足的數(shù)據(jù)獲得病死率比及其95%置信區(qū)間（95%CI）。

數(shù)據(jù)提取目錄：第1作者姓名 （name of first author），論文名稱（name of study），發(fā)表年份（year of publication），研究所在國家/地區(qū)（country/district of participants in the study）， 納入時間（enrollment period），隨訪時間（follow-up duration），死亡人數(shù)（number of deaths），研究總?cè)藬?shù)（number of participants），研究對象來源及構(gòu)成 （source of participants），結(jié)核病灶位點（type of tuberculosis），研究對象治療狀態(tài)（treatment status of participants），效應指標校正標準（level of adjustment of estimates），效應量及其95%置信區(qū)間 （measure of outcomes and associated 95%CIs），以及死亡原因（cause of death）。

以上方案的制定由三名作者共同完成，文獻檢索與數(shù)據(jù)提取工作由其中兩名作者（LBH，ZG）獨立完成，任何的分歧均由另一名作者（LDH）裁決。

1.2納入研究質(zhì)量評分以Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻質(zhì)量評價量表為評分標準，隊列研究專用的 NOS評分證據(jù)包含 3類（selection、comparability、outcome）。納入研究的NOS質(zhì)量評分最高為9分，其中Selection下列4個條目，每個條目最多得1分；Comparability只含1個條目，該條目最多2分；Outcome下列3個條目，每個條目最多記1分。

1.3統(tǒng)計學分析第一部分為經(jīng)治療結(jié)核病患者長期病死率估計，以標準化死亡率比（stand mortality ratio，SMR）、病死率比值比 （MRR）或相對風險比（RMHR）為統(tǒng)計量做后續(xù)分析；研究也考慮了一些重要因素對結(jié)核病患者病死率的影響，包括：性別、年齡（＜60歲、≥60歲）、國家/地區(qū)收入類別（中低收入、高收入）、結(jié)核病灶位點、結(jié)核病治療狀態(tài)。第二部分為經(jīng)治療結(jié)核病患者的死因分析，以致死疾病占比（疾病致死人數(shù)/經(jīng)治療結(jié)核病群體的總死亡人數(shù)）為統(tǒng)計量做后續(xù)分析。部分納入的研究沒有明確給出統(tǒng)計量的95%CI，則按照Breslow和Day書中的公式計算后獲?。?］。

筆者挑選超過4篇獨立研究共同報道的疾病做死因趨勢分析，篩選的病種包括：HIV感染、耐藥結(jié)核桿菌 （DRTB）感染、糖尿病 （DM）、癌癥（Cancers）、心血管疾病（CDs）、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和肝臟疾病（LDs）。

該Meta分析效應量的估計采用對數(shù)轉(zhuǎn)換，且應用95%CI計算其標準誤。應用I2index檢驗納入研究間的異質(zhì)性，I2值＜25%為輕度異質(zhì)性，25%～49%為中度異質(zhì)性，50%～74%為實質(zhì)異質(zhì)性，＞75%為高度異質(zhì)性。由于納入研究的人群結(jié)構(gòu)和疾病發(fā)病率差距較大，該研究采用隨機效應模型（DerSimonian＆ Laird Model，D-L 法）合并效應量，應用亞組分析和靈敏度分析反復考查異質(zhì)性的來源。

統(tǒng)計學分析通過Stata statistical software（version14，StataCorp，USA）實現(xiàn)，以 P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

對7653篇獨立研究進行早期篩查，之后對71篇研究進行全文評測，最終納入13篇研究做Meta分析［6-18］（結(jié)果見圖1）。這些研究均發(fā)表于2010年之后，開展于亞非歐北美4大洲的9個國家（5個高收入國家，4個中低收入國家），共納入49417例結(jié)核病注冊人群，其中8718名在長期隨訪中死亡。納入研究所有病例的診斷、治療數(shù)據(jù)均來自于結(jié)核病登記管理機構(gòu)或結(jié)核病治療中心；所有結(jié)局數(shù)據(jù)通過家庭隨訪、人口登記管理中心或者醫(yī)療中心獲得；8條目NOS評分顯示納入研究的質(zhì)量評價為中等到高等（6～9分），其中5篇研究完全滿足評價標準，得分為9分。有6篇研究對象在納入時年齡超過15歲，另外7篇的研究對象年齡分布更廣一些（＞0歲）。有6篇研究的中位/平均隨訪時間超過5年，4篇研究的中位/平均隨訪時間不足5年，另有3篇只給出了隨訪時間區(qū)間；有8篇的研究對象為肺結(jié)核（PTB）和肺外結(jié)核（EPTB）患者，另外5篇則僅納入PTB患者；有6篇研究的研究對象在納入時已完成結(jié)核治療，另外7篇包含了正在治療中的結(jié)核病患者。

2.1合并SMR分析為了探究經(jīng)治療結(jié)核病患者的病死率估計，應用SMR森林圖分析。在做SMR合并分析前，筆者做了異質(zhì)性考查，結(jié)果顯示納入研究間存在高度異質(zhì)性（I2=99%），因此該Meta分析在合并SMR時采用隨機效應模型（D-L法）。獨立研究的 SMR范圍為（1.20～7.63），總體研究的合并 SMR 為 3.70（95%CI 2.79～4.91）（結(jié)果見圖 2）。

圖1 文獻檢索及納入排除流程

圖2 納入研究的森林圖分析

圖3 納入研究的亞組分析

筆者嘗試亞組分析考查隨訪過程中死亡的經(jīng)治療結(jié)核患者的群體特征（結(jié)果見圖3）。研究發(fā)現(xiàn)男性結(jié)核病人群合并SMR為4.07（95%CI 2.92～5.66），女性結(jié)核病人群合并SMR為3.24（95%CI 2.35～4.46），低于男性群體；＜60歲結(jié)核病人群合并SMR 為 5.25（95%CI 3.03～9.10），≥60 歲結(jié)核病人群合并SMR 較低，為 2.76（95%CI 1.61～4.74）；中低收入國家結(jié)核病人群合并SMR為3.81（95%CI 3.12～4.67），高收入國家結(jié)核病人群合并SMR略低，為3.62（95%CI 2.20～5.98）；PTB 患者合并 SMR 值低于總體研究合并SMR值，為3.02（95%CI 2.12～4.29）；納入時已完成結(jié)核治療人群的合并SMR值低于總體研究的合并SMR值，為3.46（95%CI 2.88～4.15）。

在敏感性分析時筆者嘗試去掉1篇或者多篇獨立研究再進行合并分析，反復多次后仍然無法實質(zhì)性降低研究間異質(zhì)性；但Meta回歸結(jié)果顯示其中3個變量［國家/地區(qū)收入類別（P=0.30）、結(jié)核病灶位點（P=0.08）、結(jié)核病治療狀態(tài)（P=0.10）］可以解釋研究間30.53%異質(zhì)性。

2.2經(jīng)治療結(jié)核病患者的死因分析為了研究經(jīng)治療結(jié)核病患者的死因趨勢，納入了亞歐北美洲6個國家的8篇研究，其中結(jié)核病患者39974例，隨訪過程中死亡7366例。研究發(fā)現(xiàn)的經(jīng)治結(jié)核病人群的死因趨勢如下：Cardiovascular diseases（CDs）最高［20.15（95%CI 15.52～26.15）］，Cancers次之［12.64（95%CI 8.19～19.51）］， 之后是 Diabetes mellitus（DM）［（7.66 （95%CI 3.71～11.61）］、HIV 感染［6.56（95%CI 4.25～10.12）］、Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）［5.46（95%CI 1.84～16.14）］、Liver diseases（LDs）［4.17（95%CI 2.53～6.87）］，Drugresistence TB（DRTB）感染占比最低［3.40（95%CI 2.15～5.39）］。

3 討論

該Meta分析顯示，接受治療的結(jié)核患病人群的病死率比標準人群顯著升高。據(jù)現(xiàn)有資料分析，接受治療的結(jié)核病患者的長期SMR是標準人群的3.7倍；心血管疾病和癌癥是結(jié)核患者致死的風險因素，這兩種疾病占長期隨訪中死亡的經(jīng)治療結(jié)核病患者中的比例分別為20.15%和12.64%。

普通人罹患結(jié)核病并接受治療，這可能增加了其他疾病的發(fā)病率，最終導致該人群病死率增高。Byrne等［2］的 Meta分析顯示慢性呼吸道疾?。–OPD、支氣管擴張）與結(jié)核病病史有強的正相關性，COPD、支氣管擴張的新發(fā)病例比值比（OR）是沒有結(jié)核病史人群的3.7倍和4.61倍。Pasipanodya等［19］研究美國的結(jié)核患病人群顯示，治愈的結(jié)核病幸存者肺功能異常的概率是潛伏性結(jié)核人群的5.4倍，超過半數(shù)的結(jié)核病患者在治療后出現(xiàn)不同程度的肺損傷，還有10%人群在抗結(jié)核治療后的用力肺活量（FVC）達不到預期的一半。 Chung 等［20］針對臺灣人群流行病學研究顯示，結(jié)核感染增加了機體罹患急性冠狀動脈綜合征（ACS）的風險，數(shù)據(jù)經(jīng)性別、年齡、并發(fā)癥校正后證實結(jié)核病患者經(jīng)治療后繼發(fā)ACS風險概率較非結(jié)核病人群提高1.4倍。結(jié)核病增加繼發(fā)癌癥的風險也有報道，一項關于芬蘭男性吸煙人群的研究顯示，經(jīng)治療的結(jié)核病患者患肺癌的風險比非結(jié)核病人群高［HR=1.94（95%CI 1.46～2.65）］［21］。

該Meta分析發(fā)現(xiàn)，合并感染（HIV、DRTB）仍然是經(jīng)治療結(jié)核病人群高病死率的重要因素。世界衛(wèi)生組織（WHO）結(jié)核病報告顯示，2018年全世界大約有50萬新增利福平耐藥結(jié)核病例，其中78%為耐多藥結(jié)核病例，印度（27%）和中國（14%）新增病例最多［1］。一項研究證實DRTB患者的中位生存時間為 5.9年（95%CI 5.3～7.4），DRTB 合并 HIV 感染患者中位生存時間為 1.9 年 （95%CI 0.3～∝）［22］。WHO結(jié)核病報告顯示，2017年全球新發(fā)1000萬結(jié)核病患者，另外有30萬結(jié)核病患者死于合并HIV感染；這可能由于結(jié)核病患者通過增加傳染性、降低HIV治療效果等加速了HIV病情進展［23］。

亞組分析發(fā)現(xiàn)了一些有趣的結(jié)果。接受治療的結(jié)核患者中，男性長期病死率比（SMR=4.07）高于女性（SMR=3.24），筆者推測是因為全球范圍內(nèi)男性吸煙、酗酒比例相對多一些、工作環(huán)境可能更惡劣一些以及對疾病的重視程度不夠引起的。由于＜60歲年齡段人群的總體期望病死率較低，所以該研究＜60歲結(jié)核治療人群的合并SMR值高于≥60歲人群，但仍然不可忽視老年肺結(jié)核患者病死率高的事實。PTB人群的SMR較總體研究人群低，可能與PTB較EPTB臨床癥狀典型易發(fā)現(xiàn)、易診斷可及時治療有關，而亞組分析也顯示完成治療的結(jié)核病患者長期存活率更高一些。

盡管回歸分析顯示一部分因素可以解釋30.53%異質(zhì)性，但該Meta分析并未找到可靠的異質(zhì)性來源變量。這些變量可能與研究群體的社會經(jīng)濟情況、發(fā)現(xiàn)-確診-治療用時、并發(fā)癥、不良嗜好（如煙酒）等［24］有關；納入研究的參比人群選擇較寬泛，并且無法查看該群體的臨床資料以及行為數(shù)據(jù)，因此無法排除其是異質(zhì)性來源之一。

經(jīng)治療結(jié)核病患者的長期病死率估計顯示該人群的長期病死率比標準人群明顯升高；死因趨勢結(jié)果顯示一些疾病（心血管疾病、癌癥、糖尿病、HIV感染）是經(jīng)治療結(jié)核病群體的死亡風險因素；死亡群體特征分析顯示，經(jīng)治療結(jié)核病人群中，男性群體的合并SMR高于女性群體，＜60歲群體的合并SMR高于≥60歲群體，中低收入地區(qū)人群合并SMR高于高收入地區(qū)人群。這些結(jié)果可能為結(jié)核患者的治療、康復以及長期生存中其他疾病預防提供參考。