阿莫西林不同給藥方案補(bǔ)救治療幽門螺桿菌感染的療效比較

羅宜輝 劉代華

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是胃癌的一級(jí)致癌因子，我國(guó)的平均感染率為59%左右，根除Hp意義重大，但部分患者經(jīng)過(guò)一次甚至多次的治療仍不能根除，如何提高Hp補(bǔ)救治療成功率成為臨床醫(yī)生面臨的難題。國(guó)外有研究報(bào)道在三聯(lián)方案用于HP補(bǔ)救治療時(shí)，阿莫西林3次或4次給藥可提高Hp根除率[1]，而基于阿莫西林多次給藥的含鉍劑四聯(lián)方案用于Hp補(bǔ)救治療在國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)有報(bào)道，本研究首次觀察阿莫西林不同給藥方案（基于含鉍劑四聯(lián)方案）用于Hp補(bǔ)救治療的療效和安全性，探討阿莫西林在Hp補(bǔ)救治療中的最佳用藥方案。

1 材料和方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)我院倫理會(huì)員會(huì)討論同意，所有患者簽署知情同意書(shū)。選取2018.4-2019.4期間在我院就診、既往HP根除失敗的患者共計(jì)240例。其中男性139例，女性101例，按每組80例隨機(jī)分為對(duì)照組、3次給藥組、4次給藥組。

1.2 方法

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合HP根除指征;年齡為18～60歲;C14尿素呼氣試驗(yàn)檢查陽(yáng)性;既往有Hp根除史并失敗。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：近4周內(nèi)使用過(guò)抗生素、鉍劑;近2周內(nèi)使用過(guò)質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑者;有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者;妊娠或哺乳期婦女;有嚴(yán)重潰瘍并發(fā)癥者，惡性潰瘍或疑為惡性潰瘍者。

1.2.3 治療：各組均予雷貝拉唑10mg/次（珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050228）、呋喃唑酮100mg/次（天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020160）、膠體果膠鉍膠囊0.2/次（山西安特生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10920072），每日2次口服，此外，對(duì)照組聯(lián)用阿莫西林膠囊1g/次（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20003263），每日2次。3次給藥組給予阿莫西林膠囊500mg/次， 每日3次。4次給藥組給予阿莫西林膠囊500mg/次， 每日4次，療程均為2周。服藥期間每周隨訪1次，記錄藥物不良反應(yīng)、服藥情況，停藥4周后做C14尿素呼氣試驗(yàn)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用% 表示，各組Hp根除率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的組間比較采用檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05時(shí)，認(rèn)為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 Hp根除率：對(duì)照組Hp根除率顯著低于3次給藥組、4次給藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），3次給藥組低于4次給藥組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng)：各組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，癥狀輕微，無(wú)需停止用藥等處理，各組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異（P>0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

Hp補(bǔ)救治療是目前臨床醫(yī)生面臨的難題，也是廣受關(guān)注的研究熱點(diǎn)，序貫療法、伴同療法、混合療法、新型抑酸劑[2]、益生菌療法[3]、分階段綜合療法[4]等等均有研究報(bào)道，但均存在爭(zhēng)議，未被普遍認(rèn)可。

阿莫西林口服易吸收，對(duì)Hp耐藥率低，而且既往治療失敗也不易產(chǎn)生耐藥，是目前Hp補(bǔ)救治療中使用最多的抗生素。對(duì)于阿莫西林在HP補(bǔ)救治療中的使用，目前國(guó)內(nèi)外指南及共識(shí)推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案為每日2次口服[5-7]。但是，阿莫西林是一種時(shí)間依賴性抗生素，其半衰期大約為1小時(shí)，而且抗生素后效益較弱，其殺菌效果依賴血藥濃度超過(guò)所治療細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間，因而阿莫西林用于治療其他感染性疾病的治療時(shí)，其使用方案均為每次0.5g口服，6-8小時(shí)1次。在上世紀(jì)九十年代，歐洲國(guó)家廣泛采用阿莫西林多次給藥藥的方案用于HP根除治療[8]，阿莫西林通常每日給藥3-4次，但其后逐步被含兩種抗生素的三聯(lián)療法取代[9]。近年來(lái)阿莫西林多次給藥再次受到關(guān)注， Takahisa Furuta[1]等觀察了187例患者，結(jié)果顯示在三聯(lián)療法中，阿莫西林每天2次口服的根除率顯著低于每天3-4次口服。臺(tái)灣學(xué)者觀察到阿莫西林每日4次給藥的方案HP補(bǔ)救治療根除率達(dá)到89.3%，顯著優(yōu)于序貫療法（51.8%）和左氧氟沙星三聯(lián)療法（78.6%）[10]。我們前期的研究顯示對(duì)于HP初次治療，阿莫西林每日4次給藥的根除率顯著高于每日3次及每日2次[11]，本次研究我們進(jìn)一步觀察了阿莫西林不同給藥方案在HP補(bǔ)救治療中的療效，結(jié)果顯示對(duì)照組（阿莫西林每日2次給藥）的根除率顯著低于3次給藥及4次給藥組，表明在HP補(bǔ)救治療時(shí)，阿莫西林每日多次給藥可獲得更高的療效，當(dāng)然我們的研究樣本量有限，這一結(jié)論尚需多中心、大樣本的研究證實(shí)。部分患者HP根除失敗與服藥依從性不高有關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)方案中阿莫西林每天2次給藥是出于服藥次數(shù)少、患者依從性高的考慮[12]，但是我們既往的研究表明阿莫西林每日2次給藥與每日3-4次給藥相比，服藥依從性無(wú)顯著差異（p>0.05） [11]，因而服藥依從性的問(wèn)題不影響本研究的結(jié)果，但臨床醫(yī)生仍需關(guān)注患者的服藥依從性。

HP根除治療需同時(shí)使用4種藥物，療程達(dá)14天，尤其是HP補(bǔ)救治療，可能用到一些不良反應(yīng)相對(duì)較高的二線藥物，因而藥物不良反應(yīng)需高度關(guān)注。本研究顯示各組的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，癥狀輕微，提示阿莫西林給藥次數(shù)的多少對(duì)藥物不良反應(yīng)無(wú)顯著影響，當(dāng)然這也可能與我們的研究樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，我們的研究表明阿莫西林500mg/次、每日3-4次給藥能顯著提高Hp補(bǔ)救治療的成功率，不增加不良反應(yīng)。每日3次與每日4次給藥的HP根除率無(wú)顯著差異，因而阿莫西林每日3次給藥可能為最佳的選擇。

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