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    司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的近期療效及安全性觀察

    2020-09-21 09:14:22劉鴻偉竇進(jìn)法張守民
    中華皮膚科雜志 2020年8期
    關(guān)鍵詞:司庫中重度銀屑病

    劉鴻偉 竇進(jìn)法 張守民

    河南省人民醫(yī)院皮膚科,鄭州450003

    銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性系統(tǒng)性疾?。?]。研究顯示,白細(xì)胞介素17(IL?17)在銀屑病發(fā)病中發(fā)揮重要作用[2?3]。司庫奇尤單抗是全球首個(gè)全人源IL?17A 拮抗劑,可選擇性結(jié)合IL?17A,阻止其與受體結(jié)合,抑制炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的釋放,已在歐盟國家和美國在內(nèi)的80 多個(gè)國家和地區(qū)上市,并被批準(zhǔn)用于治療銀屑病,近期我國也批準(zhǔn)其用于治療符合系統(tǒng)治療或光療指征的成年中重度斑塊狀銀屑病患者。我科采用司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病,觀察其近期療效及安全性。

    一、研究對象

    收集2019年6-11月就診于河南省人民醫(yī)院的中重度斑塊狀銀屑病成年患者,對經(jīng)臨床評估符合司庫奇尤單抗治療適應(yīng)證者,按照標(biāo)準(zhǔn)治療方法予司庫奇尤單抗治療和隨訪。所有患者半年內(nèi)未系統(tǒng)使用甲氨蝶呤、阿維A 膠囊及其他免疫抑制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠、哺乳期或近期有懷孕計(jì)劃的女性患者;結(jié)核、乙型肝炎患者或肝功能異常者;HIV 感染者、嚴(yán)重細(xì)菌感染者、惡性腫瘤患者及其他免疫功能嚴(yán)重低下者。治療過程中若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)可隨時(shí)退出治療。本研究符合2013 年修訂的《赫爾辛基宣言》(https://www.wma.net/policies ? post/wma ? declaration ? of ?helsinki?ethical?principles?for?medical?research?involving?human?subjects/)的要求,所有患者均簽署知情同意書。

    二、治療方法

    1.治療前準(zhǔn)備:治療前均行結(jié)核感染T 細(xì)胞斑點(diǎn)檢測以及胸部X線攝片或CT、血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、肝炎病毒抗原和抗體檢查。

    2.治療方案:36 例患者均接受司庫奇尤單抗(商品名可善挺,瑞士諾華公司生產(chǎn))單藥治療,分別于基線和第1、2、3、4 周時(shí)每周注射1 次,隨后改為每4 周注射1 次,300 mg/次。

    3.療效和安全性評估:治療開始后第4、8、12周時(shí)評估臨床療效,同時(shí)復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白。療效以銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)改善率表示,PASI 改善率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。PASI 改善50%、75%、90%和100%分 別 標(biāo) 記 為PASI50、PASl75、PASI90 和PASI100,其中PASl 75為主要評價(jià)指標(biāo),PASI90和PASI100為次要評價(jià)指標(biāo)。與患者建立隨訪聯(lián)系,隨時(shí)關(guān)注可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

    4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用Excel 2010 建立數(shù)據(jù)庫,利用Graphpad Prims軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示,并對PASI 改善率按照PASI50、PASI75、PASI90 和PASI100 進(jìn)行頻數(shù)分布描述。

    三、結(jié)果

    1.臨床特征:共納入36 例中重度斑塊狀銀屑病患者,男24 例,女12 例,年齡18~56(38.8±12.9)歲,病程2~26(24.3±6.0)年。PASI評分為8.4~35.8(25.5±10.3)分。所有患者均曾系統(tǒng)應(yīng)用阿維A 膠囊、甲氨蝶呤或其他口服藥(包括中藥)并外用藥物或接受紫外線治療。3例合并指甲損害,3 例合并銀屑病關(guān)節(jié)炎,1 例合并乙型肝炎,3 例合并既往肺結(jié)核或潛伏肺結(jié)核,1例由阿達(dá)木單抗治療轉(zhuǎn)換為司庫奇尤單抗治療。

    2.臨床療效:36例患者接受至少12周的治療。4周時(shí),8 例達(dá)PASI75,其中3 例達(dá)PASI90,1 例達(dá)PASI100;8 周時(shí),26 例達(dá)PASI75,其中16 例達(dá)PASI90,4 例達(dá)PASI100;12 周時(shí),32 例達(dá)PASI75,其中26 例達(dá)PASI90,8 例達(dá)PASI100。見圖1。

    3.安全性評估:治療和隨訪7 個(gè)月過程中所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重的感染和惡性腫瘤,未出現(xiàn)新發(fā)肺結(jié)核、病毒性肝炎及淋巴瘤等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。1例腹部皮下注射后出現(xiàn)腹痛、腹脹,持續(xù)3 d后癥狀消失;1例出現(xiàn)扁桃體炎,之后原有皮損處出現(xiàn)濕疹樣改變,給予抗感染及抗組胺藥對癥治療后癥狀緩解;1 例出現(xiàn)頸部化膿性淋巴結(jié)炎;1 例注射前乙肝表面抗原、表面e 抗體、核心抗體陽性,肝功能正常,HBV?DNA 47.6 IU/ml(參考值< 500 IU/ml),12 周后復(fù)查HBV?DNA<500 IU/ml。2 例既往患肺結(jié)核,治療前3 次痰涂片Ziehl?neelsen 染色抗酸桿菌(集菌法)陰性,胸部CT未發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核相關(guān)性病變,請呼吸科會診后未予特殊處理,給予司庫奇尤單抗治療后未見結(jié)核復(fù)發(fā)。1例潛伏肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療(異煙肼0.3 g 每日1 次,利福平0.6 g 每3 天1 次)的同時(shí)給予司庫奇尤單抗治療,治療過程中未見結(jié)核活動。所有患者均至少完成12 周治療,無l 例退出或失訪,隨訪7 個(gè)月,所有患者癥狀持續(xù)好轉(zhuǎn),未見復(fù)發(fā)或加重。

    四、討論

    圖1 司庫奇尤單抗治療重度斑塊狀銀屑病患者的療效

    司庫奇尤單抗是全人源化抗IL?17A 的IgG1 單克隆抗體,能夠選擇性結(jié)合并中和IL?17A,從而阻斷細(xì)胞因子IL?17A 參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程。2015年被日本、美國和歐洲批準(zhǔn)用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病,成為第一個(gè)上市的IL?17A抑制劑。

    在4 項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究(ERASURE、FIXTURE、FEATURE、JUNCTURE)[4?6]中,分別納入738 例、1 306 例、177 例和182 例中重度斑塊狀銀屑病患者,司庫奇尤單抗組第0、1、2、3、4 周皮下注射150 mg/次或300 mg/次,隨后每月1次。結(jié)果顯示,150 mg司庫奇尤單抗組第12 周時(shí)PASI75 應(yīng)答率為67.0%~71.7%,300 mg 組為75.9%~86.7%,接受司庫奇尤單抗治療的受試者PASI75和醫(yī)師整體評估明顯改善率均顯著高于安慰劑組。FIXTURE 研究還設(shè)立了依那西普治療組,給予皮下注射依那西普50 mg每周2次,12 周后每周1次,第12周時(shí)PASI75應(yīng)答率為44.0%,顯著低于兩種劑量的司庫奇尤單抗組。另一項(xiàng)治療中重度斑塊狀銀屑病患者的研究顯示,司庫奇尤單抗治療16 周后,79%的患者達(dá)到PASI90,而用烏司奴單抗治療的患者僅58%達(dá)到PASI90[7]。

    本研究采用在基線和第1、2、3、4周皮下注射300 mg并于此后每4周300 mg的治療方案,12周時(shí),32例達(dá)PASI75,其中26 例達(dá)PASI90,8 例達(dá)PASI100,略高于上述文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果,提示司庫奇尤單抗在中國人群中同樣具有很好的療效,但這一結(jié)果還需要更大樣本量的臨床研究證實(shí)。本文中有1 例既往用阿達(dá)木單抗治療無效的患者,在換用司庫奇尤單抗治療后取得很好的療效。

    司庫奇尤單抗具有較好的安全性和耐受性,但部分患者可出現(xiàn)輕中度不良反應(yīng)。既往報(bào)道的不良反應(yīng)有鼻咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染和口腔皰疹、腹瀉、蕁麻疹、皮膚黏膜念珠菌病、一過性及可逆性白細(xì)胞減少等[8?10]。本研究中觀察到的不良反應(yīng)有腹痛、腹脹、扁桃體炎、濕疹,給予對癥治療后好轉(zhuǎn)。值得一提的是,有1 例患者在應(yīng)用司庫奇尤單抗后出現(xiàn)頸部化膿性淋巴結(jié)炎,給予利福平治療3 個(gè)月后淋巴結(jié)逐漸縮小硬化,隨訪7 個(gè)月仍未消退。1例合并有乙型肝炎的銀屑病患者,HBV?DNA 和肝功能正常,在12周的治療周期內(nèi)未見病毒復(fù)制。

    綜上,司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病臨床療效顯著,具有較好的安全性和耐受性,為銀屑病患者的治療帶來了新的選擇。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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