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    注射氨基酮戊酸光動力療法對大鼠痤瘡樣炎性結(jié)節(jié)模型的療效及組織病理學影響

    2020-09-21 09:14:24趙菊花莊化迪劉順英曾潤鑫宋錦渲
    中華皮膚科雜志 2020年8期
    關(guān)鍵詞:耳廓紅腫真皮

    趙菊花 莊化迪 劉順英 曾潤鑫 宋錦渲

    1南充市中心醫(yī)院皮膚科 川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院,四川637000;2西南醫(yī)科大學研究生院,四川瀘州646000;3川北醫(yī)學院臨床醫(yī)學院,四川南充637000

    中重度痤瘡的皮疹以結(jié)節(jié)、囊腫為主,屬難治性痤瘡類型,嚴重者可留有凹陷性或者增生性瘢痕。光動力療法(photodynamic therapy,PDT)治療中重度痤瘡效果良好,目前臨床上常規(guī)方法是外敷鹽酸氨基酮戊酸(ALA)溶液后照光,但結(jié)節(jié)、囊腫等病灶可能因囊腫壁較厚、吸收光敏劑較少致療效欠佳[1]。國外學者[2]將ALA 局部注射到痤瘡患者皮損內(nèi)進行光動力治療,發(fā)現(xiàn)早期改善效果較好,可以減少總治療次數(shù),且不良反應(yīng)少。目前國內(nèi)ALA只有外用劑型,直接注射ALA 入痤瘡皮損內(nèi)的有效性和安全性未見報道。我們配制5%ALA 溶液皮下注射入大鼠耳廓痤瘡樣炎癥結(jié)節(jié)模型后采用PDT治療,觀察大鼠耳廓的組織病理改變。

    一、材料與方法

    1.實驗動物:40只SPF級、6 ~8周齡、體重(180±20)g健康SD 大鼠,雌雄各半。由川北醫(yī)學院動物中心提供動物、清潔級動物飼養(yǎng)房(溫度25 ℃,濕度50%~60%)和SPF級動物實驗室。實驗動物合格證號為SCXK(川)2018?18,實驗動物使用許可證號為SYXK(川)2018?076。

    2.主要試劑及儀器:ALA(上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司)保存于4 ℃冰箱,實驗當天在避光條件下于118 mg ALA 加入2 ml 滅菌注射用水配成5%ALA 溶液備用。LED?1B 型紅光治療儀[波長(633±10)nm,武漢亞格光電技術(shù)股份有限公司]、痤瘡丙酸桿菌標準株(ATCC6919,廣東微生物研究所)。

    3.大鼠分組與造模:將大鼠按體重編號,按照隨機數(shù)字表將40只大鼠分為正常對照組(10只)、造模組(30只)。將保存于-80 ℃冰箱的痤瘡丙酸桿菌標準株在室溫下復溫,接種于布魯氏瓊脂平板,放入?yún)捬醍a(chǎn)氣袋,置于37 ℃CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72 h,采用麥氏比濁法計數(shù),用滅菌注射用水調(diào)至濃度3×108菌落形成單位/ml,參照文獻[3]和預實驗結(jié)果,在造模組每只大鼠右側(cè)內(nèi)耳廓中央皮內(nèi)注射痤瘡丙酸桿菌液100 μl,隔天同一部位注射1 次,共3 次,最后1 次菌液注射后第7 天肉眼觀察并觸摸到大鼠耳部均有結(jié)節(jié),隨機抽取1只大鼠,用無菌針頭挑取鼠耳廓腫脹部位,接種于布魯氏瓊脂培養(yǎng)皿,厭氧罐中培養(yǎng)48 h,證明為痤瘡丙酸桿菌,表明建成大鼠耳痤瘡樣炎性結(jié)節(jié)模型。造模成功后按照隨機數(shù)字表法將造模組分為3 組,即模型對照組、外敷ALA組、注射ALA組,每組10只。

    4. 治療方案:正常對照組大鼠正常飼養(yǎng),不做任何治療。模型對照組造模成功后繼續(xù)飼養(yǎng),不予后續(xù)治療。外敷ALA 組采用50 μl 5%ALA 浸濕紗布外敷在皮損處,塑料薄膜封包,避光2 h后照紅光。注射ALA組在耳廓結(jié)節(jié)處皮下多點注射50 μl 5%ALA溶液,避光2 h后照紅光。照光距離10 cm,能量密度80 mW/cm2,波長633 nm,時間10 min。每周治療1 次,共2 次。末次治療24 h 后麻醉大鼠,取心臟血,并剪取鼠耳組織檢測相關(guān)指標。

    5.療效觀察:末次治療24 h 后肉眼觀察各組大鼠耳廓紅腫、結(jié)節(jié)大小、皮損表面情況等。于大鼠右耳耳廓同一部位測量各組大鼠耳廓厚度。

    6. 組織病理檢查:剪取鼠耳組織以4%甲醛固定24 h后,梯度乙醇脫水,石蠟包埋,切片,HE染色,觀察各組組織病理變化。

    7.安全性指標檢測:取各組大鼠心臟血,檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酐(Cre)、尿素氮(BUN)。

    8. 統(tǒng)計學方法:采用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件,計量資料以±s表示,多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析,組間均數(shù)兩兩比較采用LSD?t 檢驗。以P < 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

    二、結(jié)果

    1.大鼠耳廓厚度比較:實驗結(jié)束時,正常對照組、模型對照組、外敷ALA 組、注射ALA 組大鼠耳廓厚度分別為(0.435±0.006)、(1.269±0.071)、(1.088±0.098)、(0.699±0.095)mm,差異有統(tǒng)計學意義(F = 235.60,P < 0.001),模型對照組高于正常對照組、外敷ALA 組和注射ALA 組(t值分別為24.18、5.24、16.48,均P<0.01);注射ALA 組低于外敷ALA組(t=11.24,P<0.01)。

    2.大鼠耳部皮膚大體觀察(圖1):實驗結(jié)束時,正常對照組大鼠右耳廓皮膚無變化;模型對照組自造模完成后,注射局部皮膚持續(xù)紅腫,至實驗結(jié)束時該紅腫仍持續(xù)存在,并在該部位可觸摸到明顯的結(jié)節(jié),質(zhì)較硬;外敷ALA組局部仍有輕度的紅腫,5只大鼠右側(cè)耳廓仍可觸摸到結(jié)節(jié),但紅腫和結(jié)節(jié)較模型組軟和??;注射ALA 組3 只大鼠右側(cè)耳廓在第1 次注射ALA 的第2 天可見結(jié)痂,經(jīng)外用聚維酮碘處理后,3 ~4 d脫落,實驗結(jié)束時7只大鼠右側(cè)耳廓紅腫消退,未觸摸到明顯的結(jié)節(jié),皮膚表面正常,但3只大鼠右側(cè)耳廓皮膚表面于治療處可見輕度瘢痕形成。

    3.大鼠耳廓皮膚組織病理(圖2):實驗結(jié)束時,正常對照組大鼠耳廓表皮、真皮、皮脂腺、軟骨、肌肉均未見明顯病變。模型對照組表皮大致正常,真皮深層及皮下組織結(jié)構(gòu)消失,其內(nèi)可見大量炎癥細胞彌漫性浸潤,8只形成膿腫和炎癥細胞聚集成結(jié)節(jié)狀,3只耳軟骨結(jié)構(gòu)被局限性破壞,皮脂腺數(shù)量較少、體積較小。外敷ALA組表皮大致正常,毛囊皮脂腺縮小,真皮及皮下組織可見炎癥細胞浸潤,5只形成小的微膿腫。注射ALA 組大鼠耳廓表皮正常,真皮及皮下組織內(nèi)浸潤的炎癥細胞較模型組和外敷ALA 組明顯減少,可見較多的膠原纖維和血管擴張、充血。

    4. 大鼠肝腎功能比較:實驗結(jié)束時,各組大鼠ALT、AST、Cre、BUN差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

    三、討論

    中重度痤瘡既往多采用維A酸制劑聯(lián)合局部外用或系統(tǒng)口服抗生素治療,但因不良反應(yīng)多,臨床應(yīng)用受到限制[4]。目前外敷ALA?PDT是治療中重度痤瘡行之有效的方法之一[5]。但以結(jié)節(jié)、囊腫為主要表現(xiàn)的中重度痤瘡,皮損浸潤較深,還常伴嚴重增厚的囊壁,故常規(guī)直接外敷光敏劑ALA 很難被吸收,使PDT 療效不佳[1]。有學者曾用粉刺針清[4]、火針、激光[6]、微針等預處理皮損后形成孔道以增加ALA吸收。有學者[2]將ALA局部注射到痤瘡患者皮損內(nèi)再行PDT,但大多是一些小樣本的研究,且其療效不一。

    本研究參照文獻[7],以大鼠作為模型動物,經(jīng)痤瘡丙酸桿菌皮內(nèi)注射大鼠耳廓內(nèi)側(cè)面造模后,出現(xiàn)了耳廓紅斑、腫脹、結(jié)節(jié)等表現(xiàn),且皮損培養(yǎng)證明是痤瘡丙酸桿菌感染。造模后模型組大鼠耳廓紅腫,可觸及結(jié)節(jié),且其耳廓厚度明顯大于正常對照組,證明成功制備大鼠耳廓痤瘡樣炎性結(jié)節(jié)模型。實驗結(jié)果顯示,外敷ALA組和注射ALA組與模型對照組比較,大鼠耳廓的腫脹程度和耳廓厚度均顯著降低,提示外敷或注射ALA?PDT 均能抑制痤瘡丙酸桿菌導致的大鼠耳廓腫脹。與外敷ALA組比較,注射ALA組大鼠耳廓厚度減少更明顯,提示注射ALA 到皮損內(nèi)再照光的光動力治療較直接外敷ALA治療更有效。各組大鼠耳廓外觀和組織病理切片觀察結(jié)果顯示,在實驗結(jié)束時,模型對照組局部紅腫,仍可觸摸到明顯的結(jié)節(jié),質(zhì)較硬;表皮大致正常,真皮深層及皮下組織結(jié)構(gòu)消失,其內(nèi)可見大量炎癥細胞彌漫性浸潤,部分形成膿腫,炎癥細胞聚集成結(jié)節(jié)狀,皮脂腺數(shù)量較正常對照組少且體積較小。外敷ALA組局部仍有輕度的紅腫,部分大鼠右側(cè)耳廓仍可觸摸到結(jié)節(jié),但紅腫較模型組輕,結(jié)節(jié)較模型組??;表皮大致正常,毛囊皮脂腺縮小,真皮及皮下組織可見較多炎癥細胞浸潤,部分形成小的微膿腫,但炎癥細胞數(shù)量較模型對照組少。注射ALA組7只大鼠耳廓紅腫消退,未觸摸到明顯的結(jié)節(jié),皮膚表面正常;耳廓表皮正常,真皮及皮下組織內(nèi)浸潤的炎癥細胞較模型組和外敷ALA 組明顯減少,未見團塊狀分布的炎癥細胞或者微膿腫形成,可見較多的膠原纖維和擴張的血管、充血。上述大體和組織病理學檢查結(jié)果提示,注射ALA?PDT 可治療大鼠痤瘡樣炎性結(jié)節(jié)模型的結(jié)節(jié),明顯減輕痤瘡丙酸桿菌引起的炎癥反應(yīng),且較外敷ALA?PDT的療效更好。

    表1 氨基酮戊酸(ALA)光動力療法對大鼠肝腎功能的影響(±s)

    表1 氨基酮戊酸(ALA)光動力療法對大鼠肝腎功能的影響(±s)

    注:n=10

    組別正常對照組模型對照組外敷ALA組注射ALA組F值P值天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(U/L)105.2±17.5 109.5±20.5 102.7±18.1 100.2±18.3 0.45 0.71丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(U/L)28.8±5.0 31.2±7.6 30.3±7.8 31.1±6.8 0.25 0.85尿素氮(μmol/L)32.0±6.5 34.0±7.8 32.3±7.1 30.3±7.3 0.43 0.73肌酐(μmol/L)5.9±0.6 6.3±0.7 6.2±0.7 6.4±0.9 1.02 0.39

    圖1 氨基酮戊酸(ALA)光動力療法治療后各組大鼠耳廓皮膚大體觀 1A:正常對照組皮膚無變化;1B:模型對照組皮膚紅腫,可觸及結(jié)節(jié);1C:外敷ALA組可見輕度紅腫,仍可觸及結(jié)節(jié);1D:注射ALA治療組紅腫和結(jié)節(jié)基本消退

    圖2 氨基酮戊酸(ALA)光動力療法治療后各組大鼠耳部皮膚組織病理變化(HE×100) 2A:正常對照組表皮真皮結(jié)構(gòu)正常;2B:模型對照組真皮內(nèi)大量炎癥細胞浸潤,形成團塊狀結(jié)節(jié);2C:外敷ALA組真皮內(nèi)仍有較多炎癥細胞浸潤、微膿腫;2D:注射ALA組真皮內(nèi)炎癥細胞較少

    注射ALA 組3 只大鼠耳廓可見輕度瘢痕形成,而有文獻報道外敷ALA?PDT 可治療兔耳增生性瘢痕模型[8],故我們認為,注射ALA?PDT 治療后小部分大鼠耳廓注射部位有結(jié)痂,可能是注射手法、深淺未控制好,或是因為注射ALA后照光,局部光化學反應(yīng)過強而在愈合后形成瘢痕,這有待在今后的研究中擴大樣本進行觀察。肝腎功檢測結(jié)果顯示,注射ALA組、外敷ALA組與正常對照組比較,各指標均無統(tǒng)計學差異,提示注射ALA?PDT 安全,并未增加不良反應(yīng)。

    綜上所述,本研究顯示,注射ALA?PDT 治療大鼠痤瘡樣炎性結(jié)節(jié)模型較外敷ALA?PDT 能顯著提高療效,減少炎性結(jié)節(jié)和炎癥細胞數(shù),且未見肝腎功能損害,提示注射ALA?PDT 治療中重度痤瘡有效且安全,但能否應(yīng)用于痤瘡患者,以及有無遠期不良反應(yīng),還需進一步研究。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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