肺纖毛黏液結(jié)節(jié)性乳頭狀腫瘤2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄭巧靈，康德勇，江美辰，馮昌銀，黃建平，楊映紅

肺纖毛黏液結(jié)節(jié)性乳頭狀腫瘤(ciliated muconodular papillary tumors, CMPT)是近來(lái)新定義的一種罕見(jiàn)腫瘤，通常表現(xiàn)為肺外周的孤立性結(jié)節(jié)性病變[1]。CMPT于2002年由Ishikawa等[2]首次報(bào)道，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)僅報(bào)道50例，而CMPT伴發(fā)微浸潤(rùn)性腺癌的病例為首次報(bào)道。大多數(shù)CMPT發(fā)生于東亞患者，僅個(gè)別病例發(fā)生于西方國(guó)家，這可能與種族基因差異或易感性有關(guān)[3-4]。由于CMPT較少見(jiàn)，目前對(duì)該病的認(rèn)識(shí)有限。因此，本文現(xiàn)報(bào)道2例CMPT，分析其臨床病理學(xué)特點(diǎn)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討該腫瘤的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，旨在提高大家對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料例1女性，50歲，發(fā)現(xiàn)左上肺結(jié)節(jié)3個(gè)月。CT示左肺上葉后段可見(jiàn)小結(jié)節(jié)影，大小0.6 cm×0.5 cm×0.4 cm，邊緣見(jiàn)毛刺及分葉征象。臨床診斷：左肺上葉后段結(jié)節(jié)灶，肺癌可能性大?；颊哂?018年3月9日行手術(shù)治療。例2男性，41歲，發(fā)現(xiàn)左下肺結(jié)節(jié)6個(gè)月余，于2018年10月15日入院。CT示左肺下葉背段見(jiàn)一結(jié)節(jié)狀密度增濃影，大小0.92 cm×0.75 cm×0.6 cm，其內(nèi)見(jiàn)多發(fā)小空泡征。臨床診斷：左肺下葉背段結(jié)節(jié)灶，肺癌待排。本例患者行手術(shù)切除病灶。

1.2 方法2例標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，行HE及免疫組化染色，鏡下觀察。免疫組化檢測(cè)試劑盒購(gòu)于福州邁新生物公司，所用抗體包括Napsin A、CK7、TTF-1、p63、p40、CK5/6。免疫組化染色采用EnVision兩步法，DAB顯色，蘇木精對(duì)比染色。

1.3 結(jié)果判斷CK7、CK5/6、Napsin A細(xì)胞質(zhì)呈棕黃色著色為陽(yáng)性，TTF-1、p63、p40細(xì)胞核呈棕黃色著色為陽(yáng)性；另設(shè)陰性對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1 眼觀例1：楔形肺切除標(biāo)本一份，大小5 cm×2.5 cm×1.3 cm，切面見(jiàn)2枚各自孤立的結(jié)節(jié)，直徑均為0.7 cm；例2：楔形肺切除標(biāo)本一份，大小9 cm×5 cm×2.8 cm，切面見(jiàn)1枚結(jié)節(jié)，直徑0.8 cm，各個(gè)結(jié)節(jié)切面均呈灰白色，質(zhì)中，無(wú)明顯包膜，境界不清，未累及臟層胸膜。

2.2 鏡檢例1，結(jié)節(jié)1：鏡下腫瘤細(xì)胞呈貼壁樣生長(zhǎng)，中央瘢痕區(qū)內(nèi)見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈腺泡樣結(jié)構(gòu)，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，直徑<5 mm(圖1)；結(jié)節(jié)2：鏡下見(jiàn)腫瘤與周圍肺組織界限不清，由黏液細(xì)胞、纖毛柱狀細(xì)胞及基底細(xì)胞混合構(gòu)成貼壁樣、乳頭狀、腺管樣結(jié)構(gòu)，部分區(qū)域呈囊性擴(kuò)張，纖毛柱狀細(xì)胞位于乳頭樣及腺樣結(jié)構(gòu)的表面，基底細(xì)胞多呈單層或增生成多層位于腫瘤外層(圖2、3)，黏液細(xì)胞穿插于纖毛柱狀細(xì)胞和基底細(xì)胞之間，肺泡腔內(nèi)可見(jiàn)黏液，腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁生長(zhǎng)，周圍未見(jiàn)包膜。腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，無(wú)異型性，未見(jiàn)明顯核分裂象及壞死；間質(zhì)可見(jiàn)纖維組織增生及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。例2的組織學(xué)形態(tài)特點(diǎn)與例1的結(jié)節(jié)2形態(tài)相似。

2.3 免疫表型例1結(jié)節(jié)1的腫瘤細(xì)胞表達(dá)TTF-1、CK7、Napsin A，不表達(dá)p63。例1的結(jié)節(jié)2及例2結(jié)節(jié)：纖毛柱狀細(xì)胞和黏液細(xì)胞表達(dá)TTF-1(圖4)、CK7(圖5)，不表達(dá)Napsin A、p40(圖6)、CK5/6(圖7)、p63(圖8)；基底細(xì)胞表達(dá)TTF-1、CK7、p63、p40、CK5/6。

2.4 病理診斷例1結(jié)節(jié)2與例2結(jié)節(jié)均診斷為CMPT，例1結(jié)節(jié)1為肺微浸潤(rùn)性腺癌。

①②③④⑤⑥⑦⑧圖1 腫瘤細(xì)胞呈腺泡樣結(jié)構(gòu)、浸潤(rùn)性生長(zhǎng),直徑<5 mm 圖2 腫瘤細(xì)胞排列成腺樣、乳頭狀結(jié)構(gòu),肺泡腔內(nèi)黏液豐富,厚壁小動(dòng)脈位于細(xì)支氣管周圍 圖3 腫瘤由纖毛柱狀細(xì)胞、黏液細(xì)胞和基底細(xì)胞混合構(gòu)成,以纖毛柱狀細(xì)胞和黏液細(xì)胞為主,周圍圍繞單層或多層的基底細(xì)胞 圖4 纖毛柱狀細(xì)胞、黏液細(xì)胞和基底細(xì)胞TTF-1

2.5 隨訪2例患者均行手術(shù)切除，術(shù)后均未給予特殊治療，包括例1的肺微浸潤(rùn)性腺癌。術(shù)后患者恢復(fù)良好，例1隨訪16個(gè)月，例2隨訪9個(gè)月，目前患者生存狀態(tài)良好，無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3 討論

CMPT是一種發(fā)生于肺外周極其罕見(jiàn)的腫瘤，多見(jiàn)于中老年人，偶可發(fā)生于青年人，男女發(fā)病比例無(wú)明顯差異，與吸煙史無(wú)關(guān)，多數(shù)無(wú)明顯的臨床體征，少數(shù)伴有咳嗽。CMPT通常在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，CT檢查大部分表現(xiàn)為孤立性的實(shí)性或者部分實(shí)性的小結(jié)節(jié)(≤2 cm)，少部分呈多結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)境界不規(guī)則并位于肺外周，甚至可有胸膜凹陷癥、毛刺等惡性腫瘤的表現(xiàn)而懷疑為肺癌[5]。一般直徑>8 mm的肺結(jié)節(jié)，PET-CT有助于區(qū)分其良性和惡性。然而，高成本限制了PET-CT被廣泛應(yīng)用于臨床。此外，CMPT的病變位于外周肺組織，術(shù)中快速冷凍病理診斷極易將CMPT誤診成腺癌[6]，導(dǎo)致過(guò)度治療。本組2例病理診斷未誤診亦無(wú)過(guò)度治療。

3.1 病理特征CMPT由三種不同的細(xì)胞構(gòu)成，包括黏液細(xì)胞、纖毛柱狀細(xì)胞及基底細(xì)胞按不同比例混合組成，少數(shù)病例以黏液細(xì)胞增生為主，或者以基底細(xì)胞增生為主。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)[7]，CMPT在組織學(xué)上均可見(jiàn)基底細(xì)胞，而僅有黏液細(xì)胞及纖毛柱狀細(xì)胞增生而無(wú)基底細(xì)胞的病例，尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁呈不連續(xù)地生長(zhǎng)，取代正常肺泡上皮細(xì)胞，排列成腺樣、乳頭狀結(jié)構(gòu)，部分區(qū)域可見(jiàn)貼壁樣及微乳頭狀結(jié)構(gòu)。腺樣、乳頭狀結(jié)構(gòu)表面襯覆纖毛柱狀細(xì)胞，外層被覆一致且連續(xù)的單層或增生成多層的基底細(xì)胞，基底細(xì)胞起支架作用，黏液細(xì)胞穿插分布于纖毛柱狀細(xì)胞和基底細(xì)胞之間。腫瘤周圍和肺泡腔內(nèi)可見(jiàn)大量黏液，間質(zhì)可見(jiàn)纖維組織增生及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。腫瘤總是與細(xì)支氣管動(dòng)脈束相鄰，或穿入不成對(duì)的中型動(dòng)脈，支持其位于細(xì)支氣管周圍[7-8]，但本組2例均發(fā)現(xiàn)腫瘤周圍細(xì)支氣管厚壁小動(dòng)脈。腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，無(wú)異型性，未見(jiàn)明顯核分裂象及壞死。

免疫表型：三種細(xì)胞CK7均可強(qiáng)表達(dá)，不表達(dá)Napsin A，而文獻(xiàn)報(bào)道的TTF-1的表達(dá)結(jié)果不一；基底細(xì)胞還可表達(dá)p63、CK5/6、p40；另外纖毛細(xì)胞可局灶表達(dá)MUC5AC，而黏液細(xì)胞不表達(dá)MUC5AC[6]；個(gè)別病例于基底細(xì)胞間可見(jiàn)散在分布的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，其表達(dá)Syn和CgA。特殊染色結(jié)果：黏液細(xì)胞表達(dá)PAS和AB-PAS。本組2例未檢測(cè)MUC5AC及相關(guān)的特殊染色，本組除例1的2個(gè)結(jié)節(jié)中1個(gè)結(jié)節(jié)為微浸潤(rùn)性腺癌區(qū)域具有肺癌免疫表型外，其余2例所有腫瘤性結(jié)節(jié)的病理形態(tài)學(xué)特征及免疫表型檢測(cè)結(jié)果均與上述所列項(xiàng)目的結(jié)果吻合，故此診斷明確無(wú)誤。

3.2 發(fā)病機(jī)制關(guān)于CMPT的致病因素及具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前有兩種假說(shuō)：(1)有學(xué)者認(rèn)為CMPT具有最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因突變，包括BRAF V600突變和EGFR第19號(hào)外顯子的缺失。BRAF V600E驅(qū)動(dòng)突變可以激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)途徑從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，而細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)是MAPK途徑的組成部分，ERK的活化在各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)[10]，在檢測(cè)到BRAF V600E突變的CMPT中未見(jiàn)ERK蛋白的表達(dá)，這一現(xiàn)象反應(yīng)了細(xì)胞增殖信號(hào)通路受限，表明可能有其他機(jī)制參與CMPT中MAPK途徑的去活化，ERK的激活狀態(tài)可以解釋CMPT的良性行為。后續(xù)也有研究報(bào)道[11]，CMPT伴有KRAS突變、ALK重排和AKT突變，以上結(jié)果證實(shí)了CMPT是腫瘤性的病變而非反應(yīng)性病變，其不同于常見(jiàn)的肺腫瘤。(2)Kashima等[10]通過(guò)組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)支氣管(直徑0.2 mm)到CMPT的過(guò)渡區(qū)，大約所有細(xì)胞均表達(dá)MUC1和MUC4，局灶表達(dá)MUC5。據(jù)報(bào)道MUC1和MUC4在中央支氣管和外周細(xì)支氣管的上皮細(xì)胞中表達(dá)，而MUC5在直徑<0.1 mm的外周細(xì)支氣管中不表達(dá)[12]，并且多數(shù)病變定位于細(xì)支氣管周圍，另外Napsin A可于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中表達(dá)，而于CMPT中不表達(dá)，這些提示CMPT組織學(xué)來(lái)源于細(xì)支氣管。多數(shù)研究認(rèn)為，CMPT具有纖毛細(xì)胞分化，這種通常提示其為良性病變。因此，以上假說(shuō)表明了CMPT可能是起源于終末細(xì)支氣管的良性腫瘤性病變。本組2例患者未行相關(guān)的基因檢測(cè)，但鏡下形態(tài)及免疫表型特點(diǎn)均支持CMPT的診斷，病理及臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，避免誤診和過(guò)度治療。研究表明[13]，CMPT病例中有不少患者有癌癥病史，其中伴有黏液腺癌者最為多見(jiàn)，而本組例1有2個(gè)結(jié)節(jié)，其中1個(gè)結(jié)節(jié)為微浸潤(rùn)性腺癌，此種現(xiàn)象可能提示CMPT是否具有某種致癌基因的改變和兩者是否存在相關(guān)性，仍需收集更多的病例資料以待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 鑒別診斷CMPT易誤診，應(yīng)與以下病變相鑒別：(1)黏液腺癌：腫瘤細(xì)胞呈杯狀或高柱狀，腺泡內(nèi)常含大量黏液，細(xì)胞異型性不明顯或無(wú)異型性，核小，位于細(xì)胞基底部。CMPT的腫瘤周圍和肺泡腔內(nèi)可見(jiàn)大量黏液，腫瘤細(xì)胞呈腺樣、乳頭狀結(jié)構(gòu)排列，極易與黏液腺癌相混淆。但是黏液腺癌無(wú)CMPT所具有的連續(xù)基底細(xì)胞層及纖毛柱狀細(xì)胞，而且CMPT的細(xì)胞無(wú)明顯異型性和核分裂象。(2)黏液表皮樣癌：常發(fā)生于中央支氣管內(nèi)的一種涎腺型腫瘤，由黏液分泌細(xì)胞、鱗狀或鱗狀樣細(xì)胞及中間型細(xì)胞構(gòu)成，腫瘤細(xì)胞有異型性。黏液表皮樣癌多見(jiàn)于年輕人，缺乏CMPT所特有的纖毛柱狀細(xì)胞。(3)細(xì)支氣管鱗狀上皮化生：該病變的細(xì)胞組成與CMPT類似，鱗狀上皮化生區(qū)域和CMPT增生成多層的基底細(xì)胞形態(tài)相似，未化生區(qū)域主要成分是黏液細(xì)胞和纖毛細(xì)胞。但是CMPT的腫瘤細(xì)胞可呈腺樣、乳頭狀結(jié)構(gòu)排列，影像學(xué)檢查大部分表現(xiàn)為孤立性的單個(gè)小結(jié)節(jié)，而細(xì)支氣管鱗狀上皮化生常表現(xiàn)為多病灶，只有在鏡下才能明確診斷[13]。(4)乳頭狀瘤：包括鱗狀上皮乳頭狀瘤、柱狀細(xì)胞乳頭狀瘤和混合性乳頭狀瘤，后兩種類型的乳頭狀瘤和CMPT細(xì)胞構(gòu)成相似，較難鑒別。依據(jù)WHO的分類定義，乳頭狀瘤發(fā)生于大支氣管腔內(nèi)，而CMPT發(fā)生于肺外周組織，多無(wú)明顯臨床癥狀。

3.4 治療及預(yù)后CMPT是一種呈惰性生長(zhǎng)的良性腫瘤，手術(shù)切除后可治愈，主要是肺葉切除術(shù)或者肺段切除術(shù)，如果切除不徹底，可能會(huì)復(fù)發(fā)[14]。術(shù)后隨訪已確診的患者，未見(jiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移。但是如果同時(shí)出現(xiàn)另一個(gè)結(jié)節(jié)為惡性腫瘤時(shí)，則在治療方案應(yīng)以惡性腫瘤為主。本組2例均行手術(shù)治療，術(shù)后均未給予特殊治療，患者恢復(fù)良好，例1隨訪16個(gè)月，例2隨訪9個(gè)月，目前患者生存狀態(tài)良好，無(wú)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

綜上所述，CMPT是一種呈惰性生長(zhǎng)的良性腫瘤，可能起源于終末細(xì)支氣管，好發(fā)于中老年人的外周肺。鏡下由黏液細(xì)胞、纖毛柱狀細(xì)胞及基底細(xì)胞構(gòu)成的特征性的腺樣、乳頭狀結(jié)構(gòu)，需考慮該病變的可能，確診需結(jié)合臨床病史、影像學(xué)、病理形態(tài)學(xué)和免疫表型。目前，CMPT的組織學(xué)起源尚不明確，其生物學(xué)行為仍需積累更多的病例及長(zhǎng)期的隨訪資料來(lái)確定。