螺旋CT多期掃描聯(lián)合血清STAT1、DKK-1診斷早期胃癌的臨床價(jià)值

1.?？谑械谌嗣襻t(yī)院放射科2.海南省醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科 (海南 ?？?571100)

符蕭泓1 邱麗莉2

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，主要是由于胃壁粘膜上皮發(fā)生病變的惡性腫瘤，發(fā)病率在癌癥中居于第三位，死亡率位居第一位[1]。由于胃癌患者早期并無明顯的臨床癥狀或者癥狀輕微而易被患者忽略，一旦出現(xiàn)明顯的臨床癥狀已經(jīng)為晚期，顯著降低預(yù)后，因此，對(duì)胃癌進(jìn)行早期診斷、早期治療極為關(guān)鍵[2]。螺旋CT多期掃描可多角度、多方位顯示患者病灶位置、大小、對(duì)鄰近臟器侵犯程度、是否合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況[3]，但是胃癌早期，胃部CT的影像學(xué)征象并不明顯，常常存在漏診[4]。近年來腫瘤標(biāo)志物逐漸應(yīng)用于腫瘤的早期篩查，具有敏感性高的特點(diǎn)。血清信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1(STAT1)作為STAT家族成員，與細(xì)胞的生長抑制密切相關(guān)，能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[5]，而Dickkopf-1(DKK-1)是近些年新發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤標(biāo)志物，能夠抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路且參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為[6]，以上兩種腫瘤標(biāo)志物的升高均有助于早期提示腫瘤病變，具有彌補(bǔ)早期胃癌CT征象不明顯而導(dǎo)致漏診的潛能。因此，本文收集胃鏡證實(shí)為胃癌的患者60例，以慢性胃炎及正常人作對(duì)照，探究螺旋CT多期掃描聯(lián)合血清STAT1、DKK-1檢測在胃癌早期診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年8月至2017年8月來我院就診并經(jīng)胃鏡活檢確診為胃癌的患者60例作為胃癌組，納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均未有過放射治療、化學(xué)治療和抗腫瘤藥物治療史，且具有完整的臨床和病理資料。其中，男性35例，女性25例，年齡30～78歲，平均年齡(60.92±2.41)歲。腫瘤分布位置：胃竇20例、胃體11例、胃體及胃竇區(qū)14例、胃體及胃低8例、全胃7例。41例患者進(jìn)行根治性切除術(shù)，19例患者行姑且型手術(shù)或者行部分大網(wǎng)膜切除術(shù)。同時(shí)收集本院經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診為慢性胃炎患者60例，作為慢性胃炎組，其中男性33例，女性27例，年齡32～79歲，平均年齡(58.63±2.86)歲；另取同期進(jìn)行體檢的健康人群60例作為健康對(duì)照組，其中男性35例，女性25例，年齡33～80歲，平均年齡(59.04±2.91)歲。3組患者在年齡、性別等一般資料方面均無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 檢測方法螺旋CT[7]：運(yùn)用東芝Aquilion 64p螺旋CT對(duì)患者進(jìn)行掃描，工作站為ADW 4.0。所有患者在進(jìn)行CT掃描前均需進(jìn)食12h以上，禁水6h以上，且在行CT掃描前15min注射20mg鹽酸山莨菪堿并口服6g產(chǎn)氣劑。患者在進(jìn)行螺旋CT增強(qiáng)掃描前需先進(jìn)行CT平掃，掃描區(qū)域?yàn)殡蹴斨粮怪胁浚瑨呙鑵?shù)：110kV，180mA，螺距為0.8，層厚5mm。平掃后于肘前靜脈注射80mL碘普羅胺注射液，進(jìn)而進(jìn)行螺旋CT增強(qiáng)掃描。在注射造影劑30s后為掃描動(dòng)脈期，掃描整個(gè)胃部；注射造影劑55s后為門靜脈期；注射造影劑180s后為平衡期。螺旋增強(qiáng)CT掃描中，經(jīng)參數(shù)層厚重置為5mm，其他參數(shù)同平掃保持一致。最后將所得數(shù)據(jù)傳輸至工作站，運(yùn)用容積再線和多平面重建技術(shù)，以及表面遮蓋和透明等技術(shù)進(jìn)行三維顯像，后聯(lián)合CT仿真顯像和原始圖像，實(shí)現(xiàn)對(duì)胃癌的有效診斷。

血清STAT1和DKK-1水平：所有患者均在手術(shù)治療前于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血5mL，3000rpm，離心20min，吸取上層血清凍存于-80℃待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清中STAT1和DKK-1水平。試劑盒均購自美國R&D公司，嚴(yán)格按照說明書的操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

圖1-2 胃癌患者CT圖像

表1 比較3組患者STAT1和DKK-1的表達(dá)水平比較

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)螺旋CT多期掃描診斷早期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：在胃充盈良好的狀況下，CT動(dòng)脈期增強(qiáng)的正常胃壁多顯示為2～3層，即為黏膜層、黏膜下層和肌層?；颊叩恼Ｎ覆渴艿狡茐?，胃壁增厚，且高低不平；增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期的病變區(qū)粘膜發(fā)生明顯強(qiáng)化，且密度顯著大于正常胃黏膜；平衡期強(qiáng)化消失較為明顯，黏膜下層的低密度帶尚且完整。

STAT1和DKK-1的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-10]：STAT1的診斷臨界值為38μg/L，低于38μg/L判定為陽性；DKK-1 的診斷臨界值為22.5ug/L，高于22.5μg/L判斷為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料采用(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))的形式表示，統(tǒng)計(jì)分析采用χ2檢驗(yàn)；多組間差異比較采用方差分析，組間采用S-N-K檢驗(yàn)。敏感度、特異度、準(zhǔn)確度運(yùn)用試驗(yàn)診斷性分析。應(yīng)用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)評(píng)估診斷的敏感性和特異性，并計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)，采用Hanley-McNeil方法比較ROC曲線下面積。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 螺旋CT分期掃描的診斷結(jié)果經(jīng)螺旋CT影像學(xué)檢測，180例患者中，檢測出67例疑似胃癌患者，其中真陽性50例，假陽性23例，真陰性97例，假陰性10例。部分胃癌患者螺旋CT圖像，動(dòng)脈期橫斷面顯示胃竇部壁顯著增厚，最厚處(圖中紅色標(biāo)識(shí)處)約為20mm，且壁呈明顯強(qiáng)化，CT值約為97HU(圖1)；靜脈期示增厚胃竇部持續(xù)強(qiáng)化，CT值為80HU，并見腫大淋巴結(jié)強(qiáng)化(圖2)；延遲期示增厚胃竇部壁持續(xù)強(qiáng)化，CT值為75HU。

表2 比較不同檢測方法的效能

2.2 3組患者STAT1和DKK-1的表達(dá)水平三組患者的DKK-1和STAT1表達(dá)水平差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。組間兩兩比較：胃癌組DKK-1表達(dá)水平顯著高于慢性胃炎組和健康對(duì)照組，而慢性胃炎組與健康對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；胃癌組STAT1表達(dá)水平顯著低于慢性胃炎組和健康對(duì)照組，慢性胃炎組STAT1水平顯著高于健康對(duì)照組。具體結(jié)果見表1。

2.3 DKK-1和STAT1的診斷結(jié)果所有180例患者中，80例患者DKK1水平大于22.5ug/L，100例患者DKK1水平小于22.5ug/L，其中真陽性39例、假陽性36例、真陰性84、假陰性21；76例患者STAT1水平小于38ug/L，104例患者STAT1水平大于38ug/L，其中真陽性40例、假陽性37例、真陰性83例，假陰性20例。

2.4 不同檢測方法診斷效能比較螺旋CT多期掃描聯(lián)合DKK-1、STAT1檢測，其中靈敏度為91.7%，特異度為65.8%，準(zhǔn)確率為74.4%，PPV為57.3%，NPV94.0%，其中靈敏度高于單一指標(biāo)診斷組，具體結(jié)果見表2。

2.5 不同檢測方法的ROC曲線三者聯(lián)合診斷的曲線下面積為0.869，均大于單一指標(biāo)診斷組(DKK-1：0.679；STAT1:0.631；螺旋CT診斷：0.749)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。具體結(jié)果見圖3。

圖3 不同診斷方式的ROC曲線

3 討 論

我國是胃癌的高發(fā)國家，每年新發(fā)胃癌占全球比重42%，病死率為35%，由于其早期癥狀并不典型，多數(shù)患者在確診時(shí)已為晚期，預(yù)后較差[11]。臨床上胃癌的治療效果與病程長短、診治方法具有密切聯(lián)系，未治療者的中位生存期為3～5個(gè)月[12]。但如果能夠在早期進(jìn)行診斷治療，可以有效延長胃癌患者生存期，改善患者預(yù)后[12]。因此胃癌的早期篩查對(duì)提高患者的手術(shù)切除率、病情轉(zhuǎn)歸具有非常重要的意義。

相較于普通CT，多層螺旋CT的多平面重建技術(shù)能夠從多角度、多方位顯示病灶，可更有效確定患者病灶大小、浸潤深度、周圍組織侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)螺旋CT影像學(xué)檢測，180例患者中，檢測出67例疑似胃癌患者，其中真陽性50例，假陽性23例，真陰性97例，假陰性10例，其靈敏度和特異度分別為83.3%和67.8%。另外，螺旋CT多期掃描顯示，胃癌患者動(dòng)脈期橫斷面顯示胃竇部壁顯著增厚，最厚處約為20mm，且壁呈明顯強(qiáng)化，CT值約為97HU；靜脈期示增厚胃竇部持續(xù)強(qiáng)化，CT值為80HU，并見腫大淋巴結(jié)強(qiáng)化；延遲期示增厚胃竇部壁持續(xù)強(qiáng)化，CT值為75HU。結(jié)果顯示螺旋CT檢測具有較高的特異度和準(zhǔn)確度，能夠通過胃癌患者CT圖像典型特征區(qū)分胃癌患者，但是與病理學(xué)診斷相比其仍有較大的誤診率。這是由于大多數(shù)早期腫瘤患者臨床上起病隱匿，影像學(xué)并不典型而漏診。陳本仲[14]等研究同樣顯示，多層螺旋CT胃癌漏診率高達(dá)39.68%，進(jìn)一步提示了螺旋CT對(duì)早期胃癌診斷的局限性，提高胃癌的早期檢出率為臨床急需解決的問題。

近些年來，血清腫瘤標(biāo)志物檢測逐漸開展并應(yīng)用于癌癥的早期診斷、療效評(píng)估上。STAT1作為STAT家族成員，與細(xì)胞的生長抑制具有密切關(guān)系，能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，是一種腫瘤抑制劑。Abril E[15]等研究發(fā)現(xiàn)，在胃腺癌細(xì)胞系A(chǔ)CS中STAT1表達(dá)水平極低，且Yuan W[16]研究同樣表明，70.9%胃癌組織中存在STAT1的低表達(dá)，提示STAT1可作為胃癌診斷的重要標(biāo)志物。另外，DKK-1作為Wnt信號(hào)通絡(luò)的調(diào)節(jié)因子，而Wnt信號(hào)通路的過度表達(dá)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移及異型性的增加，誘導(dǎo)腫瘤血管的新生，與肺癌、肝癌和乳腺癌密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[17]，胃癌患者化療后DKK-1水平顯著低于術(shù)前，提示其可作為預(yù)測胃癌發(fā)生和發(fā)展的血清標(biāo)志物。本研究顯示，胃癌組患者的DKK-1水平均顯著高于健康對(duì)照組(P＜0.05)和慢性胃炎組(P＜0.05)，STST1水平顯著低于慢性胃炎組(P＜0.05)和健康對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)果與上述研究結(jié)果相一致，表明了DKK-1和STAT1在胃癌診斷中的重要價(jià)值。進(jìn)而，我們對(duì)其診斷效能進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)DKK-1診斷的靈敏度和特異度為65.0%、70.0%，同時(shí)STAT1診斷靈敏度和特異度為66.7%、69.2%。結(jié)果表明，血清DKK1和STAT1水平在診斷胃癌中具有一定的參考價(jià)值。

結(jié)合單一診斷分析，我們進(jìn)一步對(duì)螺旋CT聯(lián)合S T A T 1 和DKK-1的診斷效能進(jìn)行評(píng)價(jià)，其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、PPV和NPV分別為91.7%、65.8%、74.4%、57.3%和94.0%。相較于螺旋CT診斷，靈敏度由83.3%提高到91.7%，較好地彌補(bǔ)了螺旋CT診斷的漏診率。另外，螺旋CT聯(lián)合STAT1和DKK-1診斷的曲線下面積為0.869，大于螺旋CT診斷的0.749，DKK-1診斷的0.679和STAT1診斷的0.631。結(jié)果顯示在螺旋CT檢測的基礎(chǔ)之上聯(lián)合運(yùn)用血清學(xué)指標(biāo)DKK-1和STAT1，能夠顯著提高胃癌診斷的靈敏度，血清學(xué)指標(biāo)DKK-1和STAT1在一定程度上彌補(bǔ)了早期胃癌CT影像征象不典型而導(dǎo)致漏診的短板，從影像學(xué)及血清腫瘤標(biāo)志物多方面進(jìn)行綜合診斷，提高診斷效能。

綜上所述，螺旋CT聯(lián)合血清STAT1和DKK-1檢測，有助于提高早期胃癌的診斷準(zhǔn)確性，彌補(bǔ)由于早期胃癌CT征象不明顯而引起的漏診，為胃癌的早期診斷提供了思路。